Régime quotidien de ténofovir/emtricitabine comme prévention du COVID-19 chez le personnel de santé en Colombie

Contexte et justification L'impact mondial du SRAS-CoV-2/COVID-19 est sans précédent, et il s'agit de la plus grande pandémie de virus respiratoire depuis la grippe de 1918. Avec une infectiosité élevée, une morbidité importante et une létalité relativement élevée dans des groupes spécifiques de la population, un taux d'attaque d'environ 80 % et aucun vaccin disponible à ce jour, la pandémie dépassera la capacité des systèmes de soins de santé dans de nombreux contextes(1). Le personnel soignant représente la ressource la plus précieuse pour répondre aux défis imposés par cette pandémie. Comme les professionnels de la santé sont en première ligne et exposés à un risque élevé d'infection, il est extrêmement important d'établir des stratégies de prévention efficaces qui les protègent contre l'infection (2). Il est essentiel que ces interventions soient rigoureusement évaluées avec des conceptions telles que les ECR qui fournissent le plus haut niveau de preuve, pour faire des recommandations qui protègent efficacement les professionnels de la santé et contribuent à contrôler l'épidémie.

L'hygiène des mains et l'utilisation d'équipements de protection individuelle (EPI) sont considérées comme des stratégies clés pour la prévention des infections chez les professionnels de la santé (3). Cependant, il existe peu d'études estimant la probabilité d'infection avec leur utilisation. De plus, plusieurs agents pharmacologiques ont été envisagés pour une utilisation prophylactique dans l'infection par le SRAS-CoV-2.

À ce jour, il existe des preuves précliniques, principalement in vitro, indiquant un effet antiviral du fumarate de ténofovir disoproxil/emtiricitabine (TDF/FTC) sur l'ARN polymérase dépendante de l'ARN du SARS-CoV-2. Le TDF/FTC est un médicament approuvé pour le traitement du VIH en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Il est largement utilisé comme prophylaxie pré et post-exposition au VIH, et c'est le traitement de choix pour l'infection par l'hépatite B (4-7).

Sachant que le TDF/FTC est un médicament avec un profil de sécurité connu, a une faible fréquence d'effets indésirables à court terme et est capable d'inhiber la réplication du SRAS-CoV-2 in vitro, c'est une alternative intéressante à évaluer comme prophylaxie du SRAS- Infection CoV-2. De plus, récemment, dans une cohorte clinique de 77590 personnes vivant avec le VIH, il a été documenté que ceux qui recevaient du TDF/FTC avaient un risque de COVID 19 et d'hospitalisation connexe entre 37 et 57 % inférieur à ceux qui prenaient d'autres médicaments antirétroviraux (8) Par conséquent, nous considérons pertinent et justifié d'évaluer l'utilisation du TDF/FTC pour la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2 dans une population à haut risque, comme les professionnels de la santé fournissant des soins cliniques aux cas confirmés ou suspects de COVID-19.

Le ténofovir/emtricitabine comme prophylaxie de l'infection par le SRAS-CoV-2 Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin à sens positif similaire au virus de l'hépatite C, au virus du Nil occidental, à Marburg, au VIH, à Ebola, au virus de la dengue et au rhinovirus, entre autres. L'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) est l'une des protéines structurelles du SARS-CoV-2(9). Le site actif de RdRp est configuré par deux résidus aspartate successifs qui dépassent d'une structure en spire bêta, rendant accessible à la surface par le canal nucléotidique (10). L'homologie entre SARS-CoV-2 RdRp et SARS-CoV-1 est supérieure à 97%, facilitant ainsi les études in silico (11).

Des études in silico ont identifié des médicaments antirétroviraux ayant la capacité potentielle de se lier au centre catalytique de RdRp, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Cette information a été confirmée par des études in vitro pour le TDF, qui agit comme analogue d'un nucléotide qui termine précocement la réplication du brin d'ARN (12) Elfiky et al. a réalisé un modèle RdRp SARS-CoV-2 basé sur différentes structures disponibles dans les banques de protéines. En l'utilisant et par simulation, ils ont documenté l'efficacité théorique de plusieurs agents antiviraux tels que IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir et TDF/FTC pour l'inhibition de RdRp (10,13).

De plus, Park et al. ont développé un modèle animal du SRAS-CoV-2 chez le furet dans lequel la pathogénicité, la transmissibilité et les dommages pulmonaires causés par le virus ont été démontrés. Dans une expérience utilisant ce modèle, le virus a été inoculé par voie intranasale, et le lendemain, de nombreuses molécules à effet antiviral potentiel ont été administrées. Ces molécules étaient : Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquine, TDF/FTC. La durée de l'intervention était de 14 jours et le groupe de furets ayant reçu du TDF/FTC a présenté une température plus basse par rapport au groupe témoin, ainsi qu'une récupération plus précoce des signes tels que la toux, la rhinorrhée et la réduction de l'activité. De plus, une charge virale plus faible a été détectée dans les échantillons nasaux des furets du groupe d'intervention. Parmi les médicaments étudiés, le TDF/FTC a montré les meilleurs résultats en matière de réduction des signes cliniques et d'élimination de l'excrétion virale nasale (9).

De plus, récemment, dans une cohorte clinique de 77590 personnes vivant avec le VIH, il a été documenté que ceux qui recevaient du TDF/FTC avaient un risque de COVID 19 et d'hospitalisation connexe entre 37 et 57 % inférieur à ceux qui prenaient d'autres médicaments antirétroviraux (8)

Question de recherche Quelles sont l'efficacité et l'innocuité du ténofovir/emtricitabine en plus de l'utilisation d'équipements de protection individuelle (EPI) pour la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez le personnel de santé qui prodigue des soins cliniques aux cas confirmés ou suspects de COVID- 19 aux urgences, aux services COVID et aux soins intensifs ? Objectif général Évaluer l'efficacité et l'innocuité du ténofovir/emtricitabine en plus de l'utilisation de l'équipement de protection individuelle (EPI) pour la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez le personnel de santé qui prodigue des soins cliniques aux cas confirmés ou suspects de COVID-19. 19 aux urgences, aux services COVID et aux soins intensifs.

Objectifs spécifiques

• Déterminer l'efficacité du ténofovir emtricitabine en plus de l'utilisation d'équipements de protection individuelle (EPI) pour la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez le personnel soignant s'occupant de patients atteints de COVID-19 confirmé ou suspecté dans la salle d'urgence, le service général et USI.
• Évaluer l'innocuité (fréquence des événements indésirables) du ténofovir emtricitabine en plus de l'utilisation d'équipements de protection individuelle (EPI) pour la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez le personnel de santé soignant des patients atteints de COVID-19 confirmé ou suspecté dans le salle d'urgence, salle générale et unité de soins intensifs.
• Évaluer l'adhésion au ténofovir emtricitabine du personnel de santé prenant en charge des patients atteints de COVID-19 confirmé ou suspecté dans la salle d'urgence, le service général et l'unité de soins intensifs.
• Déterminer la fréquence d'arrêt pour quelque raison que ce soit du ténofovir emtricitabine chez le personnel soignant s'occupant de patients atteints de COVID-19 confirmé ou suspecté dans la salle d'urgence, le service général et l'unité de soins intensifs.
• Décrire et comparer l'évolution clinique et la gravité des participants qui développent la COVID-19 dans les groupes d'intervention et de contrôle.

Étudier le design

Essai clinique multicentrique randomisé en triple aveugle, mené en parallèle, avec pour bras :

Bras 1- Intervention : Ténofovir/ Emtricitabine (300 mg/200 mg par jour pendant 60 jours) + Équipement de protection individuelle (EPI) Bras 2- Contrôle : Placebo (1 comprimé par jour pendant 60 jours) + Équipement de protection individuelle (EPI) L'étude recruter 950 travailleurs de la santé qui prodiguent des soins cliniques aux cas confirmés ou suspects de COVID-19 dans les urgences, les services COVID et les soins intensifs. Ils seront randomisés 1 à 1 dans le groupe d'intervention (Tenofovir Emtricitabine + PPE), ou dans le groupe témoin (Placebo + PPE), avec 475 participants dans chaque groupe.

Le schéma de randomisation sera généré par ordinateur et mené de manière centralisée. Une fois qu'un participant potentiel accepte de participer, est évalué pour son éligibilité et remplit les critères d'éligibilité, son affectation aux bras d'étude masqués est informée au centre de recrutement. L'attribution et l'intervention correspondante donnée au participant seront identifiées par un code numérique aléatoire. Seul le pharmacien central de l'étude connaîtra la correspondance entre ce code numérique aléatoire et l'intervention (TDF/FTC ou placebo). Les enquêteurs cliniques, les participants, les gestionnaires de données, les analystes et les autres membres du personnel de soutien de l'étude sont masqués pour l'intervention attribuée au participant.

Résultat primaire

Infection par le SRAS-CoV-2 définie comme :

• Détection de l'acide nucléique du SRAS-CoV-2 par RT-PCR dans l'un des échantillons prélevés au cours du suivi de l'étude
• Anticorps IgG positifs contre le SRAS-CoV-2 dans l'un des échantillons prélevés au cours du suivi de l'étude Résultats secondaires
• Événements indésirables graves et non graves
• Arrêt de l'utilisation de l'intervention (TDF/FTC ou placebo) pour quelque raison que ce soit
• Adhésion au TDF/FTC défini comme : nombre de comprimés pris/nombre total de comprimés distribués
• Gravité des infections par le SRAS-CoV-2 selon les catégories suivantes :

Infection asymptomatique Infection par le SRAS-CoV-2 symptomatique légère ne nécessitant pas d'hospitalisation Infection par le SRAS-CoV-2 symptomatique modérée nécessitant une hospitalisation, mais pas de soins intensifs Infection grave par le SRAS-CoV-2 : dyspnée avec d'autres symptômes du SRAS-CoV-2 nécessitant une hospitalisation en soins intensifs Évaluation de l'éligibilité Pour l'évaluation de l'éligibilité, l'étude effectuera une évaluation clinique, RT-PCR pour SARS-CoV-2, anticorps IgG contre SARS-CoV-2, formule sanguine complète, taux de créatinine, taux de phosphore, AST, ALT, Bilirubine, betaHCG (femmes), anti HBsAg et dépistage du VIH.

Suivre

Suite à la randomisation, les participants auront quatre visites de suivi :

Visite 1 : A 20 jours, consistant en une évaluation clinique, évaluation de l'observance et des éventuels événements indésirables.

Visite 2 : A 40 jours, consistant en une évaluation clinique, évaluation de l'observance et des éventuels événements indésirables. Évaluation en laboratoire consistant en des anticorps IgG contre le SRAS-CoV-2 et des niveaux de créatinine.

Visite 3 : A 60 jours, consistant en une évaluation clinique, évaluation de l'observance et des éventuels événements indésirables. Évaluation en laboratoire consistant en RT-PCR pour le SRAS-CoV-2, formule sanguine complète, taux de créatinine, AST, ALT, bêtaHCG.

Visite 4 : A 75 jours, consistant en une évaluation clinique et une évaluation en laboratoire consistant en des anticorps IgG contre le SRAS-CoV-2.

Critères de retrait de l'étude

La présence de l'une des conditions suivantes à tout moment au cours du suivi détermine le retrait du participant de l'étude :

• Anomalies de grade 2 ou plus dans les paramètres mesurés de la fonction rénale.
• Une indication clinique pour initier un médicament avec des interactions significatives avec le TDF/FTC
• La survenue de tout événement indésirable grave lié à l'intervention, selon l'évaluation des investigateurs cliniques.
• La survenue de tout événement indésirable qui détermine que le participant souhaite interrompre l'intervention.
• La décision du participant de se retirer de l'étude pour quelque raison que ce soit. Analyse statistique Analyse en intention de traiter, avec estimation d'un rapport de risque avec intervalle de confiance à 95 %, à l'aide d'un modèle de Cox univarié. En cas de déséquilibre entre les bras dans les prédicteurs pertinents du résultat, nous les ajusterons à l'aide d'un modèle de Cox multivariable.

Références

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Le taux d'attaque du COVID-19 en un an. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapport 9 : Impact des interventions non pharmaceutiques (NPI) pour réduire la mortalité liée à la COVID19 et la demande de soins de santé [Internet]. 2020 mars [cité le 27 mars 2020]. Disponible en : http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centres de contrôle et de prévention des maladies. Directives américaines provisoires pour l'évaluation des risques et la gestion de la santé publique du personnel de santé potentiellement exposé dans un établissement de santé aux patients atteints d'une maladie à coronavirus (COVID-19).
4. OMS. L'UTILISATION DE MÉDICAMENTS ANTIRÉTROVIRAUX POUR LE TRAITEMENT ET LA PRÉVENTION DE L'INFECTION À VIH. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Prophylaxie pré-exposition pour prévenir l'infection par le VIH : état actuel, opportunités et défis futurs. Drogues. 2015;75(3):243-51.
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7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. Lignes directrices de pratique clinique EASL 2017 sur la prise en charge de l'infection par le virus de l'hépatite B. J Hépatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Incidence et gravité du COVID-19 chez les personnes séropositives recevant un traitement antirétroviral. Ann Stagiaire Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Analogues de nucléotides comme inhibiteurs des polymérases virales. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Disponible sur : https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-VHC, inhibiteurs de nucléotides, réutilisation contre COVID-19. Vie Sci. 2020 ; 248 (janvier).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Activité antivirale comparative du remdesivir et des analogues nucléosidiques anti-VIH contre le coronavirus humain 229E (HCoV-229E). Mol 2020, Vol 25, Page 2343. 2020;25(10):2343.
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