Dagelijks regime van Tenofovir/Emtricitabine als preventie voor COVID-19 bij personeel in de gezondheidszorg in Colombia

Achtergrond en grondgedachte De wereldwijde impact van SARS-CoV-2/COVID-19 is ongekend en het is de grootste pandemie van een respiratoir virus sinds de griep van 1918. Met een hoge besmettelijkheid, een hoge morbiditeit en een relatief hoog sterftecijfer bij specifieke groepen van de bevolking, een aanvalspercentage van ongeveer 80% en nog geen vaccin beschikbaar, zal de pandemie in veel omgevingen de capaciteit van de gezondheidszorgstelsels overschrijden(1). Het zorgpersoneel is de meest waardevolle hulpbron om te reageren op de uitdagingen die deze pandemie met zich meebrengt. Aangezien beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in de frontlinie staan ​​en een hoog infectierisico lopen, is het uiterst belangrijk om effectieve preventiestrategieën vast te stellen die hen beschermen tegen besmetting (2). Het is van cruciaal belang dat deze interventies grondig worden geëvalueerd met ontwerpen zoals RCT die het hoogste niveau van bewijs leveren, om aanbevelingen te doen die beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg effectief beschermen en bijdragen aan het beheersen van de epidemie.

Zowel handhygiëne als het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) worden beschouwd als sleutelstrategieën voor de preventie van infectie door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (3). Er zijn echter weinig studies die de kans op infectie schatten bij het gebruik ervan. Bovendien zijn verschillende farmacologische middelen overwogen voor profylactisch gebruik bij SARS-CoV-2-infectie.

Tot op heden is er preklinisch bewijs, voornamelijk in vitro, dat wijst op een antiviraal effect van Tenofovirdisoproxil Fumaraat/Emtiricitabine (TDF/FTC) op het van SARS-CoV-2 RNA afhankelijke RNA-polymerase. TDF/FTC is een goedgekeurd medicijn voor hiv-behandeling in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het wordt veel gebruikt als hiv-profylaxe vóór en na blootstelling, en het is de verkiezingstherapie voor hepatitis B-infectie (4-7).

Wetende dat TDF/FTC een medicijn is met een bekend veiligheidsprofiel, een lage frequentie van bijwerkingen op korte termijn heeft en in vitro de replicatie van SARS-CoV-2 kan remmen, is het een interessant alternatief om te evalueren als profylaxe voor SARS- CoV-2-infectie. Bovendien werd recentelijk in een klinisch cohort van 77590 personen met hiv gedocumenteerd dat degenen die TDF/FTC kregen een risico liepen op COVID 19 en gerelateerde ziekenhuisopname tussen 37 en 57% lager dan degenen die andere antiretrovirale medicijnen gebruikten (8) Bijgevolg achten wij het relevant en gerechtvaardigd om het gebruik van TDF/FTC te evalueren voor de preventie van SARS-CoV-2-infectie in een populatie met een hoog risico, zoals beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die klinische zorg verlenen aan bevestigde of vermoede gevallen van COVID-19.

Tenofovir/Emtricitabine als profylaxe voor SARS-CoV-2-infectie SARS-CoV-2 is een enkelstrengs positive-sense RNA-virus vergelijkbaar met onder andere het Hepatitis C-virus, West-Nijlvirus, Marburg, HIV, Ebola, Dengue-virus en Rhinovirus. Het RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp) is een van de structurele eiwitten van SARS-CoV-2(9). De actieve plaats van RdRp wordt gevormd door twee opeenvolgende aspartaatresiduen die uitsteken uit een bèta-draaistructuur, waardoor ze toegankelijk worden voor het oppervlak via het nucleotidekanaal (10). De homologie tussen SARS-CoV-2 RdRp en SARS-CoV-1 is hoger dan 97%, wat in silico-onderzoeken mogelijk maakt (11).

In silico-onderzoeken zijn antiretrovirale geneesmiddelen geïdentificeerd met het potentiële vermogen om het katalytische centrum van RdRp te binden, zoals Nucleoside Reverse Transcriptase-remmers. Deze informatie is bevestigd in vitro-onderzoeken voor TDF, dat werkt als een analoog van een nucleotide dat de replicatie van de RNA-streng vroegtijdig beëindigt (12) Elfiky et al. maakte een RdRp SARS-CoV-2 model op basis van verschillende beschikbare structuren in eiwitbanken. Door het te gebruiken en door middel van simulatie documenteerden ze de theoretische effectiviteit van verschillende antivirale middelen zoals IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir en TDF/FTC voor de remming van RdRp (10,13).

Bovendien, Park, et al. ontwikkelde een diermodel van SARS-CoV-2 bij fretten waarin de pathogeniteit, overdraagbaarheid en longschade veroorzaakt door het virus werden aangetoond. In een experiment waarbij dit model werd gebruikt, werd het virus intranasaal geïnoculeerd en een dag later werden talloze moleculen met een potentieel antiviraal effect toegediend. Deze moleculen waren: Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquine, TDF/FTC. De duur van de interventie was 14 dagen en de frettengroep die TDF/FTC kreeg, vertoonde een lagere temperatuur in vergelijking met de controlegroep, en ook een eerder herstel van tekenen zoals hoesten, rinorroe en verminderde activiteit. Bovendien werd een lagere virusbelasting gedetecteerd in de neusmonsters van fretten in de interventiegroep. Van de onderzochte geneesmiddelen liet TDF/FTC de beste resultaten zien bij het verminderen van klinische symptomen en het opruimen van nasale virale uitscheiding (9).

Bovendien werd recentelijk in een klinisch cohort van 77590 personen met hiv gedocumenteerd dat degenen die TDF/FTC kregen een risico liepen op COVID 19 en gerelateerde ziekenhuisopname tussen 37 en 57% lager dan degenen die andere antiretrovirale medicijnen gebruikten (8)

Onderzoeksvraag Wat zijn de effectiviteit en veiligheid van Tenofovir/ Emtricitabine naast het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) voor de preventie van SARS-CoV-2 infectie bij zorgpersoneel dat klinische zorg verleent aan bevestigde of vermoede gevallen van COVID- 19 op de spoedeisende hulp, COVID-afdelingen en IC? Algemene doelstelling Het evalueren van de effectiviteit en veiligheid van Tenofovir/Emtricitabine naast het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) voor de preventie van SARS-CoV-2-infectie bij medisch personeel dat klinische zorg verleent aan bevestigde of vermoede gevallen van COVID- 19 op de spoedeisende hulp, COVID-afdelingen en IC.

Specifieke doelen

• Om de werkzaamheid te bepalen van Tenofovir Emtricitabine naast het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) voor de preventie van SARS-CoV-2-infectie bij medisch personeel dat zorgt voor patiënten met bevestigde of vermoede COVID-19 op de spoedeisende hulp, algemene afdeling en IC.
• Om de veiligheid (frequentie van bijwerkingen) van Tenofovir Emtricitabine te evalueren naast het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) voor de preventie van SARS-CoV-2-infectie bij personeel in de gezondheidszorg dat zorgt voor patiënten met bevestigde of vermoede COVID-19 in de spoedeisende hulp, algemene afdeling en IC.
• Om de therapietrouw aan Tenofovir Emtricitabine te evalueren van personeel in de gezondheidszorg dat zorgt voor patiënten met bevestigde of vermoede COVID-19 op de spoedeisende hulp, algemene afdeling en ICU.
• Om de frequentie te bepalen van stopzetting van Tenofovir Emtricitabine om welke reden dan ook bij personeel in de gezondheidszorg dat zorgt voor patiënten met bevestigde of vermoede COVID-19 op de spoedeisende hulp, algemene afdeling en ICU.
• Het beschrijven en vergelijken van het klinisch beloop en de ernst van deelnemers die COVID-19 ontwikkelen in de interventie- en controlegroepen.

Studie ontwerp

Gerandomiseerde, drievoudig blinde, multicentrische klinische studie, parallel uitgevoerd, met twee armen:

Arm 1- Interventie: Tenofovir/Emtricitabine (300 mg / 200 mg per dag gedurende 60 dagen) + Persoonlijke Beschermingsmiddelen (PBM) Arm 2- Controle: Placebo (1 tablet per dag gedurende 60 dagen) + Persoonlijke Beschermingsmiddelen (PBM) Het onderzoek zal 950 gezondheidswerkers rekruteren die klinische zorg verlenen aan bevestigde of vermoede gevallen van COVID-19 op de spoedeisende hulp, COVID-afdelingen en ICU. Ze worden 1 op 1 gerandomiseerd naar de interventiegroep (Tenofovir Emtricitabine + PPE), of naar de controlegroep (Placebo + PPE), met 475 deelnemers in elke groep.

Het randomiseringsschema wordt berekend en centraal uitgevoerd. Zodra een potentiële deelnemer ermee instemt om deel te nemen, wordt beoordeeld of hij in aanmerking komt en aan de geschiktheidscriteria voldoet, wordt zijn toewijzing aan de gemaskerde studiearmen meegedeeld aan het rekruteringscentrum. De toewijzing en de bijbehorende interventie die aan de deelnemer wordt gegeven, wordt geïdentificeerd met een willekeurige cijfercode. Alleen de centrale apotheker van de studie kent de overeenkomst tussen deze willekeurige cijfercode en de interventie (TDF/FTC of placebo). De klinische onderzoekers, de deelnemers, de datamanagers, de analisten en ander ondersteunend personeel van de studie zijn gemaskeerd voor de interventie die aan de deelnemer is toegewezen.

Primaire uitkomst

SARS-CoV-2-infectie gedefinieerd als:

• Detectie van SARS-CoV-2-nucleïnezuur met behulp van RT-PCR in elk van de monsters die tijdens de follow-up van de studie zijn verzameld
• Positieve IgG-antilichamen tegen SARS-CoV-2 in een van de monsters die zijn verzameld tijdens de follow-up van de studie Secundaire uitkomsten
• Ernstige en niet-ernstige bijwerkingen
• Stopzetting van het gebruik van de interventie (TDF/FTC of placebo) om welke reden dan ook
• Naleving van TDF/FTC gedefinieerd als: aantal ingenomen tabletten/totaal aantal verstrekte tabletten
• Ernst van SARS-CoV-2-infecties volgens de volgende categorieën:

Asymptomatische infectie Milde symptomatische SARS-CoV-2-infectie zonder noodzaak tot ziekenhuisopname Matige symptomatische SARS-CoV-2-infectie waarvoor ziekenhuisopname vereist is, maar geen ICU Ernstige SARS-CoV-2-infectie: kortademigheid met andere SARS-CoV-2-symptomen waarvoor ICU-opname vereist is Evaluatie van geschiktheid Voor de beoordeling van geschiktheid zal de studie een klinische evaluatie uitvoeren, RT-PCR voor SARS-CoV-2, IgG-antilichamen tegen SARS-CoV-2, volledig bloedbeeld, creatininegehalte, fosforgehalte, AST, ALT, Bilirubine, betaHCG (vrouwen), anti-HBsAg en hiv-testen.

Opvolgen

Na randomisatie krijgen de deelnemers vier vervolgbezoeken:

Bezoek 1: Na 20 dagen, bestaande uit een klinische evaluatie, beoordeling van therapietrouw en eventuele bijwerkingen.

Bezoek 2: Na 40 dagen, bestaande uit een klinische evaluatie, beoordeling van therapietrouw en eventuele bijwerkingen. Laboratoriumonderzoek bestaande uit IgG-antistoffen tegen SARS-CoV-2 en creatininewaarden.

Bezoek 3: Na 60 dagen, bestaande uit een klinische evaluatie, beoordeling van therapietrouw en eventuele bijwerkingen. Laboratoriumonderzoek bestaande uit RT-PCR voor SARS-CoV-2, volledig bloedbeeld, creatininewaarden, AST, ALT, betaHCG.

Bezoek 4: Na 75 dagen, bestaande uit een klinische evaluatie en laboratoriumbeoordeling bestaande uit IgG-antilichamen tegen SARS-CoV-2.

Criteria voor stopzetting van het onderzoek

De aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen op enig moment tijdens de follow-up bepaalt de terugtrekking van de deelnemer uit het onderzoek:

• Graad 2 of hogere afwijkingen in de gemeten parameters van de nierfunctie.
• Een klinische indicatie om een ​​medicijn te initiëren met significante interacties met TDF/FTC
• Het optreden van een ernstige bijwerking gerelateerd aan de interventie, volgens de evaluatie van de klinische onderzoekers.
• Het optreden van een bijwerking die bepaalt dat de deelnemer de interventie wil onderbreken.
• De beslissing van de deelnemer om zich om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek Statistische analyse Analyse door intentie om te behandelen, met schatting van een risicoratio met een betrouwbaarheidsinterval van 95%, gebruikmakend van een univariaat Cox-model. In het geval van onbalans tussen de armen in relevante voorspellers van de uitkomst, zal hij deze aanpassen met behulp van een multivariabel Cox-model.

Referenties

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Het aanvalspercentage van de COVID-19 in een jaar. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapport 9: Impact van niet-farmaceutische interventies (NPI's) om COVID19-sterfte en zorgvraag te verminderen [Internet]. 2020 mrt [27 maart 2020]. Beschikbaar op: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centra voor ziektebestrijding en -preventie. Tussentijdse Amerikaanse leidraad voor risicobeoordeling en volksgezondheidsbeheer van zorgpersoneel dat in een zorgomgeving mogelijk wordt blootgesteld aan patiënten met het coronavirus (COVID-19).
4. OMS. HET GEBRUIK VAN ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN VOOR DE BEHANDELING EN VOORKOMING VAN HIV-INFECTIE. 2016;480.
5. Krakauer DS, Mayer KH. Profylaxe vóór blootstelling om hiv-infectie te voorkomen: huidige status, toekomstige kansen en uitdagingen. Drugs. 2015;75(3):243-51.
6. AIDSinfo. Panel over antiretrovirale richtlijnen voor volwassenen en adolescenten. Richtlijnen voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij volwassenen en adolescenten met hiv. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infectie. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Incidentie en ernst van COVID-19 bij hiv-positieve personen die antiretrovirale therapie krijgen. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Nucleotide-analogen als remmers van virale polymerasen. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Verkrijgbaar via: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide-remmers, herbestemming tegen COVID-19. Levenswetenschappen. 2020;248(januari).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Vergelijkende antivirale activiteit van Remdesivir en anti-HIV nucleoside-analogen tegen humaan coronavirus 229E (HCoV-229E). Mol 2020, Vol 25, pagina 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Trifosfaten van de twee componenten in DESCOVY en TRUVADA zijn remmers van de SARS-CoV-2-polymerase. bioRxiv. 2020;1-8.
13. Elfiky AA. SARS-CoV-2 ARN-afhankelijke ARN-polymerase (RdRp)-targeting: een in silico-perspectief. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Beschikbaar via: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882