Regime giornaliero di tenofovir/emtricitabina come prevenzione per COVID-19 nel personale sanitario in Colombia

Contesto e motivazione L'impatto globale di SARS-CoV-2/COVID-19 non ha precedenti ed è la più grande pandemia di virus respiratorio dall'influenza del 1918. Con un'elevata infettività, un'importante morbilità e una mortalità relativamente elevata in gruppi specifici della popolazione, un tasso di attacco di circa l'80% e nessun vaccino ancora disponibile, la pandemia supererà la capacità dei sistemi sanitari in molti contesti(1). Il personale sanitario rappresenta la risorsa più preziosa per rispondere alle sfide imposte da questa pandemia. Poiché gli operatori sanitari sono in prima linea nella risposta e ad alto rischio di infezione, è estremamente importante stabilire strategie di prevenzione efficaci che li proteggano dall'infezione (2). È fondamentale che questi interventi siano rigorosamente valutati con progetti come RCT che forniscono il più alto livello di evidenza, per formulare raccomandazioni che proteggano efficacemente gli operatori sanitari e contribuiscano a controllare l'epidemia.

Sia l'igiene delle mani che l'uso dei dispositivi di protezione individuale (DPI) sono considerate strategie chiave per la prevenzione delle infezioni negli operatori sanitari (3). Tuttavia, ci sono pochi studi che stimano la probabilità di infezione con il loro uso. Inoltre, diversi agenti farmacologici sono stati presi in considerazione per un uso profilattico nell'infezione da SARS-CoV-2.

Ad oggi, esistono prove precliniche, principalmente in vitro, che indicano l'effetto antivirale di Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtiricitabina (TDF/FTC) sulla RNA polimerasi SARS-CoV-2 RNA dipendente. TDF/FTC è un farmaco approvato per il trattamento dell'HIV in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. È ampiamente utilizzato come profilassi pre e post esposizione all'HIV ed è la terapia d'elezione per l'infezione da epatite B (4-7).

Sapendo che TDF/FTC è un farmaco con un profilo di sicurezza noto, ha una bassa frequenza di eventi avversi a breve termine ed è in grado di inibire la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro, è un'interessante alternativa da valutare come profilassi per la SARS- Infezione da CoV-2. Inoltre, recentemente, in una coorte clinica di 77590 persone che vivono con l'HIV, è stato documentato che coloro che ricevevano TDF/FTC avevano un rischio di COVID 19 e relativo ricovero tra il 37 e il 57% inferiore rispetto a coloro che assumevano altri farmaci antiretrovirali (8) Di conseguenza, consideriamo pertinente e giustificato valutare l'uso di TDF/FTC per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 in una popolazione ad alto rischio, come gli operatori sanitari che forniscono assistenza clinica a casi confermati o sospetti di COVID-19.

Tenofovir/Emtricitabina come profilassi per l'infezione da SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 è un virus a RNA a senso positivo a singolo filamento simile al virus dell'epatite C, al virus del Nilo occidentale, a Marburg, all'HIV, all'Ebola, al virus della dengue e al rinovirus, tra gli altri. La RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) è una delle proteine ​​strutturali di SARS-CoV-2(9). Il sito attivo di RdRp è configurato da due successivi residui di aspartato che sporgono da una struttura beta turn, rendendo accessibile la superficie attraverso il canale nucleotidico (10). L'omologia tra SARS-CoV-2 RdRp e SARS-CoV-1 è superiore al 97%, facilitando così gli studi in silico (11).

Studi in silico hanno identificato farmaci antiretrovirali con potenziale capacità di legare il centro catalitico di RdRp come gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Questa informazione è stata confermata da studi in vitro per TDF, che agisce come analogo di un nucleotide che termina precocemente la replicazione del filamento di RNA (12) Elfiky et al. ha realizzato un modello RdRp SARS-CoV-2 basato su diverse strutture disponibili nelle banche proteiche. Usandolo e attraverso la simulazione, hanno documentato l'efficacia teorica di diversi agenti antivirali come IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir e TDF/FTC per l'inibizione di RdRp (10,13).

Inoltre, Park, et al. ha sviluppato un modello animale di SARS-CoV-2 nei furetti in cui sono stati dimostrati la patogenicità, la trasmissibilità e il danno polmonare causato dal virus. In un esperimento che utilizzava questo modello, il virus è stato inoculato per via intranasale e, il giorno dopo, sono state somministrate numerose molecole con potenziale effetto antivirale. Queste molecole erano: Lopinavir/Ritonavir, Idrossiclorochina, TDF/FTC. La durata dell'intervento è stata di 14 giorni e il gruppo di furetti a cui è stato somministrato TDF/FTC ha presentato una temperatura più bassa rispetto al gruppo di controllo e anche un recupero precoce da segni quali tosse, rinorrea e riduzione dell'attività. Inoltre, è stato rilevato un minor carico di virus nei campioni nasali dei furetti nel gruppo di intervento. Tra i farmaci studiati, TDF/FTC ha mostrato i migliori risultati nella riduzione dei segni clinici e nell'eliminazione della diffusione virale nasale (9).

Inoltre, recentemente, in una coorte clinica di 77590 persone che vivono con l'HIV, è stato documentato che coloro che ricevevano TDF/FTC avevano un rischio di COVID 19 e relativo ricovero tra il 37 e il 57% inferiore rispetto a coloro che assumevano altri farmaci antiretrovirali (8)

Domanda di ricerca Quali sono l'efficacia e la sicurezza di Tenofovir/Emtricitabina in aggiunta all'uso dei Dispositivi di Protezione Individuale (DPI) per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 nel personale sanitario che fornisce assistenza clinica a casi confermati o sospetti di COVID- 19 in pronto soccorso, reparti COVID e terapia intensiva? Obiettivo generale Valutare l'efficacia e la sicurezza di Tenofovir/Emtricitabina in aggiunta all'uso dei Dispositivi di Protezione Individuale (DPI) per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 nel personale sanitario che fornisce assistenza clinica a casi confermati o sospetti di COVID-19. 19 in pronto soccorso, reparti COVID e terapia intensiva.

Obiettivi specifici

• Determinare l'efficacia di Tenofovir Emtricitabina in aggiunta all'uso di dispositivi di protezione individuale (DPI) per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 nel personale sanitario che si prende cura di pazienti con COVID-19 confermato o sospetto nel pronto soccorso, reparto generale e terapia intensiva.
• Valutare la sicurezza (frequenza di eventi avversi) di Tenofovir Emtricitabina in aggiunta all'uso di Dispositivi di Protezione Individuale (DPI) per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 nel personale sanitario che si prende cura di pazienti con COVID-19 confermato o sospetto nel pronto soccorso, reparto generale e terapia intensiva.
• Valutare l'aderenza a Tenofovir Emtricitabina del personale sanitario che si prende cura di pazienti con COVID-19 confermato o sospetto al pronto soccorso, reparto generale e terapia intensiva.
• Determinare la frequenza di interruzione per qualsiasi motivo di Tenofovir Emtricitabina nel personale sanitario che si prende cura di pazienti con COVID-19 confermato o sospetto al pronto soccorso, reparto generale e terapia intensiva.
• Descrivere e confrontare il decorso clinico e la gravità dei partecipanti che sviluppano COVID-19 nei gruppi di intervento e di controllo.

Progettazione dello studio

Studio clinico multicentrico randomizzato in triplo cieco, condotto in parallelo, con due bracci:

Braccio 1- Intervento: Tenofovir/ Emtricitabina (300 mg / 200 mg al giorno per 60 giorni) + Dispositivo di protezione individuale (DPI) Braccio 2- Controllo: Placebo (1 compressa al giorno per 60 giorni) + Dispositivo di protezione individuale (DPI) Lo studio reclutare 950 operatori sanitari che forniscono assistenza clinica a casi confermati o sospetti di COVID-19 nel pronto soccorso, nei reparti COVID e in terapia intensiva. Saranno randomizzati 1 a 1 al gruppo di intervento (Tenofovir Emtricitabina + PPE) o al gruppo di controllo (Placebo + PPE), con 475 partecipanti in ciascun gruppo.

Lo schema di randomizzazione sarà generato dal computer e condotto a livello centrale. Una volta che un potenziale partecipante accetta di partecipare, viene valutato per l'idoneità e soddisfa i criteri di ammissibilità, la sua assegnazione ai bracci di studio mascherati viene informata al centro di reclutamento. L'assegnazione e il relativo intervento dato al partecipante saranno identificati con un codice numerico casuale. Solo il farmacista centrale dello studio conoscerà la corrispondenza tra questo codice numerico casuale e l'intervento (TDF/FTC o placebo). Gli investigatori clinici, i partecipanti, i data manager, gli analisti e altro personale di supporto dello studio sono mascherati dall'intervento assegnato al partecipante.

Il risultato principale

Infezione da SARS-CoV-2 definita come:

• Rilevamento dell'acido nucleico SARS-CoV-2 mediante RT-PCR in uno qualsiasi dei campioni raccolti durante lo studio-follow-up
• Anticorpi IgG positivi contro SARS-CoV-2 in uno qualsiasi dei campioni raccolti durante il follow-up dello studio Risultati secondari
• Eventi avversi gravi e non gravi
• Interruzione dell'uso dell'intervento (TDF/FTC o placebo) per qualsiasi motivo
• Aderenza a TDF/FTC definita come: numero di compresse assunte/numero totale di compresse erogate
• Gravità delle infezioni da SARS-CoV-2 secondo le seguenti categorie:

Infezione asintomatica Infezione lieve sintomatica da SARS-CoV-2 senza necessità di ricovero Infezione moderata da SARS-CoV-2 sintomatica che richiede il ricovero, ma non in terapia intensiva Infezione grave da SARS-CoV-2: dispnea con altri sintomi di SARS-CoV-2 che richiedono il ricovero in terapia intensiva Valutazione di eleggibilità Per la valutazione di eleggibilità, lo studio eseguirà una valutazione clinica, RT-PCR per SARS-CoV-2, anticorpi IgG contro SARS-CoV-2, emocromo completo, livelli di creatinina, livelli di fosforo, AST, ALT, Bilirubina, betaHCG (donne), anti HBsAg e test HIV.

Seguito

Dopo la randomizzazione, i partecipanti avranno quattro visite di follow-up:

Visita 1: A 20 giorni, consistente in una valutazione clinica, valutazione dell'aderenza e di eventuali eventi avversi.

Visita 2: A 40 giorni, consistente in una valutazione clinica, valutazione dell'aderenza e di eventuali eventi avversi. Valutazione di laboratorio costituita da anticorpi IgG contro SARS-CoV-2 e livelli di creatinina.

Visita 3: A 60 giorni, consistente in una valutazione clinica, valutazione dell'aderenza e di eventuali eventi avversi. Valutazione di laboratorio consistente in RT-PCR per SARS-CoV-2, emocromo completo, livelli di creatinina, AST, ALT, betaHCG.

Visita 4: A 75 giorni, consistente in una valutazione clinica e valutazione di laboratorio costituita da anticorpi IgG contro SARS-CoV-2.

Criteri per il ritiro dello studio

La presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni in qualsiasi momento durante il follow-up determina il ritiro del partecipante dallo studio:

• Anomalie di grado 2 o superiore nei parametri misurati della funzionalità renale.
• Un'indicazione clinica per iniziare un farmaco con interazioni significative con TDF/FTC
• Il verificarsi di qualsiasi evento avverso grave correlato all'intervento, secondo la valutazione degli investigatori clinici.
• Il verificarsi di qualsiasi evento avverso che determina che il partecipante desidera interrompere l'intervento.
• La decisione del partecipante di ritirarsi dallo studio per qualsiasi motivo Analisi statistica Analisi per intenzione di trattare, con stima di un rapporto di rischio con intervallo di confidenza del 95%, utilizzando un modello di Cox univariato. In caso di squilibrio tra i bracci nei predittori rilevanti del risultato, li regolerà utilizzando un modello di Cox multivariabile.

Riferimenti

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Il tasso di attacco del COVID-19 in un anno. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapporto 9: Impatto degli interventi non farmaceutici (NPI) per ridurre la mortalità da COVID19 e la domanda di assistenza sanitaria [Internet]. 2020 mar [citado 27 de marzo de 2020]. Disponibile in: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Guida provvisoria degli Stati Uniti per la valutazione del rischio e la gestione della salute pubblica del personale sanitario con potenziale esposizione in un contesto sanitario a pazienti con malattia da coronavirus (COVID-19).
4. OMS. L'UTILIZZO DEI FARMACI ANTIRETROVIRALI PER LA CURA E LA PREVENZIONE DELL'INFEZIONE DA HIV. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Profilassi pre-esposizione per prevenire l'infezione da HIV: stato attuale, opportunità e sfide future. Droghe. 2015;75(3):243-51.
6. Informazioni sull'AIDS. Pannello sulle linee guida antiretrovirali per adulti e adolescenti. Linee guida per l'uso di agenti antiretrovirali in adulti e adolescenti con HIV. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. Linee guida di pratica clinica EASL 2017 sulla gestione dell'infezione da virus dell'epatite B. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Incidenza e gravità di COVID-19 nelle persone sieropositive che ricevono terapia antiretrovirale. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Analoghi nucleotidici come inibitori delle polimerasi virali. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Disponibile da: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-HCV, inibitori nucleotidici, riproposizione contro COVID-19. Scienze della vita. 2020;248(gennaio).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Attività antivirale comparativa di Remdesivir e analoghi nucleosidici anti-HIV contro il coronavirus umano 229E (HCoV-229E). Mol 2020, Vol 25, Pagina 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. I trifosfati dei due componenti in DESCOVY e TRUVADA sono inibitori della polimerasi SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020;1-8.
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