Regime diário de Tenofovir/Emtricitabina como prevenção para COVID-19 em profissionais de saúde na Colômbia

Antecedentes e Justificativa O impacto global do SARS-CoV-2/COVID-19 não tem precedentes e é a maior pandemia de um vírus respiratório desde a Influenza de 1918. Com alta infecciosidade, morbidade importante e letalidade relativamente alta em grupos específicos da população, taxa de ataque de aproximadamente 80% e ainda sem vacina disponível, a pandemia excederá a capacidade dos sistemas de saúde em muitos cenários(1). Os profissionais de saúde representam o recurso mais valioso para responder aos desafios impostos por esta pandemia. Como os profissionais de saúde estão na linha de frente da resposta e com alto risco de infecção, é extremamente importante estabelecer estratégias eficazes de prevenção que os protejam de serem infectados (2). É fundamental que essas intervenções sejam rigorosamente avaliadas com desenhos como RCT que fornecem o mais alto nível de evidência, para fazer recomendações que efetivamente protejam os profissionais de saúde e contribuam para controlar a epidemia.

Tanto a higiene das mãos quanto o uso de Equipamentos de Proteção Individual (EPI) são considerados estratégias fundamentais para a prevenção de infecção em profissionais de saúde (3). No entanto, existem poucos estudos estimando a probabilidade de infecção com seu uso. Além disso, vários agentes farmacológicos foram considerados para uso profilático na infecção por SARS-CoV-2.

Atualmente, há evidências pré-clínicas, principalmente in vitro, indicando o efeito antiviral do fumarato de tenofovir disoproxil / emtiricitabina (TDF/FTC) na polimerase de RNA dependente de SARS-CoV-2. O TDF/FTC é um medicamento aprovado para o tratamento do HIV em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. É amplamente utilizado como profilaxia pré e pós-exposição ao HIV e é a terapia de eleição para a infecção por Hepatite B (4-7).

Sabendo que o TDF/FTC é um medicamento com perfil de segurança conhecido, apresenta baixa frequência de eventos adversos de curto prazo e é capaz de inibir a replicação do SARS-CoV-2 in vitro, é uma alternativa interessante para avaliar como profilaxia para SARS- Infecção por CoV-2. Além disso, recentemente, em uma coorte clínica de 77.590 pessoas vivendo com HIV, foi documentado que aqueles que receberam TDF/FTC tiveram um risco de COVID 19 e hospitalização relacionada entre 37 a 57% menor do que aqueles que estavam tomando outros medicamentos antirretrovirais (8) Consequentemente, consideramos relevante e justificado avaliar o uso de TDF/FTC para a prevenção da infecção por SARS-CoV-2 em uma população de alto risco, como profissionais de saúde que prestam atendimento clínico a casos confirmados ou suspeitos de COVID-19.

Tenofovir/Emtricitabina como profilaxia para infecção por SARS-CoV-2 O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA de sentido positivo de cadeia simples semelhante ao vírus da hepatite C, vírus do Nilo Ocidental, Marburg, HIV, Ebola, vírus da dengue e rinovírus, entre outros. A RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) é uma das proteínas estruturais do SARS-CoV-2(9). O sítio ativo de RdRp é configurado por dois resíduos sucessivos de aspartato que se projetam de uma estrutura de volta beta, tornando acessível à superfície através do canal de nucleotídeos (10). A homologia entre SARS-CoV-2 RdRp e SARS-CoV-1 é superior a 97%, facilitando assim os estudos in silico (11).

Estudos in silico identificaram medicamentos antirretrovirais com capacidade potencial de se ligar ao centro catalítico de RdRp, como os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa. Esta informação foi confirmada em estudos in vitro para o TDF, que atua como análogo de um nucleotídeo que finaliza precocemente a replicação da fita de RNA (12) Elfiky et al. fez um modelo RdRp SARS-CoV-2 com base em diferentes estruturas disponíveis em bancos de proteínas. Usando-o e por meio de simulação, eles documentaram a eficácia teórica de vários agentes antivirais como IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina e Remdisivir e TDF/FTC para a inibição de RdRp (10,13).

Além disso, Park, et al. desenvolveram um modelo animal de SARS-CoV-2 em furões, no qual foram demonstradas a patogenicidade, a transmissibilidade e os danos pulmonares causados ​​pelo vírus. Em um experimento com esse modelo, o vírus foi inoculado por via intranasal e, um dia depois, foram administradas inúmeras moléculas com potencial efeito antiviral. Essas moléculas foram: Lopinavir/Ritonavir, Hidroxicloroquina, TDF/FTC. A duração da intervenção foi de 14 dias e o grupo furão que recebeu TDF/FTC apresentou temperatura mais baixa em comparação com o grupo controle e também uma recuperação mais precoce de sinais como tosse, rinorréia e redução da atividade. Além disso, uma menor carga de vírus foi detectada nas amostras nasais de furões no grupo de intervenção. Das drogas estudadas, o TDF/FTC apresentou os melhores resultados na redução dos sinais clínicos e eliminação do derramamento viral nasal (9).

Além disso, recentemente, em uma coorte clínica de 77.590 pessoas vivendo com HIV, foi documentado que aqueles que receberam TDF/FTC tiveram um risco de COVID 19 e hospitalização relacionada entre 37 a 57% menor do que aqueles que estavam tomando outros medicamentos antirretrovirais (8)

Questão de pesquisa Qual é a eficácia e segurança de Tenofovir/Emtricitabina além do uso de Equipamento de Proteção Individual (EPI) para a prevenção da infecção por SARS-CoV-2 em profissionais de saúde que prestam atendimento clínico a casos confirmados ou suspeitos de COVID- 19 na sala de emergência, enfermarias COVID e UTI? Objetivo Geral Avaliar a eficácia e segurança de Tenofovir/Emtricitabina, além do uso de Equipamento de Proteção Individual (EPI) para a prevenção da infecção por SARS-CoV-2 em profissionais de saúde que prestam atendimento clínico a casos confirmados ou suspeitos de COVID- 19 na sala de emergência, enfermarias COVID e UTI.

Objetivos específicos

• Determinar a eficácia do Tenofovir Emtricitabina, além do uso de Equipamento de Proteção Individual (EPI) para a prevenção da infecção por SARS-CoV-2 em profissionais de saúde que cuidam de pacientes com COVID-19 confirmado ou suspeito na sala de emergência, enfermaria geral e UTI.
• Avaliar a segurança (frequência de eventos adversos) de Tenofovir Emtricitabina além do uso de Equipamento de Proteção Individual (EPI) para a prevenção da infecção por SARS-CoV-2 em profissionais de saúde que cuidam de pacientes com COVID-19 confirmado ou suspeito no pronto-socorro, enfermaria geral e UTI.
• Avaliar a adesão ao Tenofovir Emtricitabina dos profissionais de saúde que cuidam de pacientes com COVID-19 confirmado ou suspeito na sala de emergência, enfermaria geral e UTI.
• Determinar a frequência de descontinuação por qualquer motivo de Tenofovir Emtricitabina em profissionais de saúde que cuidam de pacientes com COVID-19 confirmado ou suspeito na sala de emergência, enfermaria geral e UTI.
• Descrever e comparar o curso clínico e a gravidade dos participantes que desenvolveram COVID-19 nos grupos de intervenção e controle.

Design de estudo

Ensaio clínico randomizado, triplo-cego, multicêntrico, conduzido em paralelo, com os braços:

Braço 1- Intervenção: Tenofovir/ Emtricitabina ( 300 mg / 200 mg diariamente durante 60 dias) + Equipamento de Proteção Individual (EPI) Ramo 2- Controle: Placebo (1 comprimido diário durante 60 dias) + Equipamento de Proteção Individual (EPI) O estudo será recrutar 950 profissionais de saúde que prestam atendimento clínico a casos confirmados ou suspeitos de COVID-19 na sala de emergência, enfermarias de COVID e UTI. Eles serão randomizados 1 a 1 para o grupo intervenção (Tenofovir Emtricitabina + PPE), ou para o grupo controle (Placebo + PPE), com 475 participantes em cada grupo.

O esquema de randomização será gerado por computador e conduzido centralmente. Uma vez que um participante em potencial concorda em participar, é avaliado quanto à elegibilidade e preenche os critérios de elegibilidade, sua alocação nos braços mascarados do estudo é informada ao centro de recrutamento. A alocação e a correspondente intervenção dada ao participante serão identificadas com um código numérico aleatório. Apenas o farmacêutico central do estudo saberá a correspondência entre este código numérico aleatório e a intervenção (TDF/FTC ou placebo). Os investigadores clínicos, os participantes, os gerentes de dados, os analistas e outros funcionários de suporte do estudo são mascarados para a intervenção atribuída ao participante.

Resultado primário

Infecção por SARS-CoV-2 definida como:

• Detecção de ácido nucléico SARS-CoV-2 usando RT-PCR em qualquer uma das amostras coletadas durante o acompanhamento do estudo
• Anticorpos IgG positivos contra SARS-CoV-2 em qualquer uma das amostras coletadas durante o acompanhamento do estudo Resultados secundários
• Eventos adversos graves e não graves
• Descontinuação do uso da intervenção (TDF/FTC ou placebo) por qualquer motivo
• Adesão ao TDF/FTC definida como: número de comprimidos tomados/número total de comprimidos dispensados
• Gravidade das infecções por SARS-CoV-2 de acordo com as seguintes categorias:

Infecção assintomática Infecção sintomática leve por SARS-CoV-2 sem necessidade de hospitalização Infecção sintomática moderada por SARS-CoV-2 que requer hospitalização, mas sem UTI Infecção grave por SARS-CoV-2: dispneia com outros sintomas de SARS-CoV-2 que requerem internação em UTI Avaliação de elegibilidade Para a avaliação de elegibilidade, o estudo realizará uma avaliação clínica, RT-PCR para SARS-CoV-2, anticorpos IgG contra SARS-CoV-2, hemograma completo, níveis de creatinina, níveis de fósforo, AST, ALT, Bilirrubina, betaHCG (mulheres), anti HBsAg e teste de HIV.

Acompanhamento

Após a randomização, os participantes terão quatro visitas de acompanhamento:

Visita 1: Aos 20 dias, consistindo em avaliação clínica, avaliação da adesão e de eventuais eventos adversos.

Visita 2: Aos 40 dias, consistindo em avaliação clínica, avaliação da adesão e de eventuais eventos adversos. Avaliação laboratorial composta por anticorpos IgG contra SARS-CoV-2 e níveis de creatinina.

Visita 3: Aos 60 dias, consistindo em avaliação clínica, avaliação da adesão e de eventuais eventos adversos. Avaliação laboratorial que consiste em RT-PCR para SARS-CoV-2, hemograma completo, níveis de creatinina, AST, ALT, betaHCG.

Visita 4: Aos 75 dias, consistindo em avaliação clínica e avaliação laboratorial composta por anticorpos IgG contra SARS-CoV-2.

Critérios para retirada do estudo

A presença de qualquer uma das seguintes condições a qualquer momento durante o acompanhamento determina a saída do participante do estudo:

• Anormalidades de grau 2 ou superior nos parâmetros medidos da função renal.
• Uma indicação clínica para iniciar um medicamento com interações significativas com TDF/FTC
• A ocorrência de qualquer evento adverso grave relacionado com a intervenção, de acordo com a avaliação dos investigadores clínicos.
• A ocorrência de qualquer evento adverso que determine que o participante queira interromper a intervenção.
• A decisão do participante de desistir do estudo por qualquer motivo Análise Estatística Análise por intenção de tratar, com estimativa de um Hazard Ratio com intervalo de confiança de 95%, usando um modelo de Cox univariado. Em caso de desequilíbrio entre os braços em preditores relevantes do resultado, irá ajustá-los usando um Modelo Cox multivariável.

Referências

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. A taxa de ataque do COVID-19 em um ano. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Relatório 9: Impacto das intervenções não farmacêuticas (NPIs) para reduzir a mortalidade por COVID19 e a demanda de assistência médica [Internet]. 2020 mar [citado em 27 de março de 2020]. Disponível em: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Orientação provisória dos EUA para avaliação de risco e gerenciamento de saúde pública de profissionais de saúde com exposição potencial em um ambiente de saúde a pacientes com doença de coronavírus (COVID-19).
4. OMS. O USO DE MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS NO TRATAMENTO E PREVENÇÃO DA INFECÇÃO PELO HIV. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Profilaxia Pré-Exposição para Prevenir a Infecção pelo HIV: Situação Atual, Oportunidades Futuras e Desafios. Drogas. 2015;75(3):243-51.
6. AIDSinfo. Painel sobre Diretrizes Antirretrovirais para Adultos e Adolescentes. Diretrizes para o Uso de Agentes Antirretrovirais em Adultos e Adolescentes com HIV. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. Diretrizes de Prática Clínica da EASL 2017 sobre o manejo da infecção pelo vírus da hepatite B. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Incidência e gravidade do COVID-19 em pessoas HIV-positivas recebendo terapia antirretroviral. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Análogos de nucleotídeos como inibidores de polimerases virais. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Disponível em: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0A https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-HCV, inibidores de nucleotídeos, reaproveitamento contra COVID-19. Ciência da Vida. 2020;248 (janeiro).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Atividade antiviral comparativa de remdesivir e análogos de nucleosídeos anti-HIV contra o coronavírus humano 229E (HCoV-229E). Mol 2020, Vol. 25, Página 2343. 2020;25(10):2343.
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