콜롬비아 의료 종사자의 COVID-19 예방을 위한 테노포비르/엠트리시타빈 일일 요법

배경 및 근거 SARS-CoV-2/COVID-19의 세계적인 영향은 전례가 없으며 1918년 인플루엔자 이후 가장 큰 호흡기 바이러스 전염병입니다. 높은 전염성, 중요한 이환율, 인구의 특정 그룹에서 상대적으로 높은 사망률, 약 80%의 발병률, 아직 사용할 수 있는 백신이 없기 때문에 팬데믹은 많은 환경에서 의료 시스템의 용량을 초과할 것입니다(1). 의료 인력은 이 팬데믹으로 인한 문제에 대응할 수 있는 가장 귀중한 자원입니다. 의료 전문가는 대응의 최전선에 있고 감염 위험이 높기 때문에 감염되지 않도록 보호하는 효과적인 예방 전략을 수립하는 것이 매우 중요합니다(2). 의료 전문가를 효과적으로 보호하고 전염병 통제에 기여하는 권장 사항을 만들기 위해 최고 수준의 증거를 제공하는 RCT와 같은 설계로 이러한 개입을 엄격하게 평가하는 것이 중요합니다.

손 위생과 개인 보호 장비(PPE) 사용은 의료 전문가의 감염 예방을 위한 핵심 전략으로 간주됩니다(3). 그러나 이들의 사용에 따른 감염 가능성을 추정한 연구는 거의 없다. 또한 SARS-CoV-2 감염의 예방적 사용을 위해 여러 약리학적 제제가 고려되었습니다.

현재 주로 시험관 내에서 SARS-CoV-2 RNA 의존 RNA 중합효소에 대한 Tenofovir Disoproxil Fumarate / Emtiricitabine(TDF/FTC)의 항바이러스 효과를 나타내는 전임상 증거가 있습니다. TDF/FTC는 다른 항레트로바이러스 약물과 병용하여 HIV 치료용으로 승인된 약물입니다. HIV 노출 전후 예방법으로 널리 사용되며 B형 간염 감염에 대한 선택 요법이다(4-7).

TDF/FTC가 보안 프로필이 알려진 약물이고 단기 부작용 발생 빈도가 낮으며 시험관 내에서 SARS-CoV-2 복제를 억제할 수 있다는 점을 알면 SARS-CoV-2의 예방으로 평가할 수 있는 흥미로운 대안입니다. CoV-2 감염. 또한, 최근 HIV에 걸린 77,590명의 임상 코호트에서 TDF/FTC를 받는 사람들은 COVID 19 및 관련 입원 위험이 37에서 다른 항레트로바이러스 약물을 복용하는 사람들보다 57% 더 낮다고 문서화되었습니다(8) 결과적으로 우리는 COVID-19 확진자 또는 의심자에게 임상 치료를 제공하는 의료 전문가와 같은 고위험군에서 SARS-CoV-2 감염 예방을 위해 TDF/FTC 사용을 평가하는 것이 적절하고 정당하다고 생각합니다.

SARS-CoV-2 감염 예방을 위한 테노포비르/엠트리시타빈 SARS-CoV-2는 C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 마버그, HIV, 에볼라, 뎅기열 바이러스, 라이노바이러스와 유사한 단일 가닥 포지티브 센스 RNA 바이러스입니다. RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)는 SARS-CoV-2(9)의 구조 단백질 중 하나입니다. RdRp의 활성 부위는 베타 회전 구조에서 돌출된 두 개의 연속적인 아스파테이트 잔기에 의해 구성되어 뉴클레오티드 운하를 통해 표면에 접근할 수 있게 합니다(10). SARS-CoV-2 RdRp와 SARS-CoV-1 사이의 상동성은 97% 이상이므로 실리코 연구를 용이하게 합니다(11).

In silico 연구는 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors와 같은 RdRp의 촉매 중심에 결합할 수 있는 잠재적인 능력을 가진 항레트로바이러스 약물을 확인했습니다. 이 정보는 RNA 가닥의 복제를 조기에 완료하는 뉴클레오티드의 유사체 역할을 하는 TDF에 대한 시험관 내 연구에서 확인되었습니다(12) Elfiky et al. 단백질 은행에서 사용 가능한 다양한 구조를 기반으로 RdRp SARS-CoV-2 모델을 만들었습니다. 이를 사용하고 시뮬레이션을 통해 IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir 및 TDF/FTC와 같은 여러 항바이러스제의 RdRp 억제에 대한 이론적 효과를 문서화했습니다(10,13).

또한, Park, et al. 바이러스로 인한 병원성, 전염성 및 폐 손상이 입증된 흰족제비에서 SARS-CoV-2의 동물 모델을 개발했습니다. 이 모델을 사용한 실험에서 비강 내 경로로 바이러스를 접종하고 하루 후에 잠재적인 항바이러스 효과가 있는 수많은 분자를 투여했습니다. 이러한 분자는 Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquine, TDF/FTC였습니다. 개입 기간은 14일이었고 TDF/FTC를 투여한 흰족제비 그룹은 대조군에 비해 체온이 낮았으며 기침, 콧물, 활동 감소를 포함한 징후에서 더 빨리 회복되었습니다. 또한 개입 그룹의 흰족제비 비강 샘플에서 더 낮은 양의 바이러스가 검출되었습니다. 연구된 약물에서 TDF/FTC는 임상 징후를 줄이고 비강 바이러스 발산을 제거하는 데 가장 좋은 결과를 보였습니다(9).

또한, 최근 HIV에 걸린 77,590명의 임상 코호트에서 TDF/FTC를 받는 사람들은 COVID 19 및 관련 입원 위험이 37에서 다른 항레트로바이러스 약물을 복용하는 사람들보다 57% 낮은 것으로 문서화되었습니다(8)

연구 질문 COVID-19 확진자 또는 의심자에게 임상 치료를 제공하는 의료 인력의 SARS-CoV-2 감염 예방을 위해 개인 보호 장비(PPE)를 사용하는 것 외에 테노포비르/엠트리시타빈의 효과 및 안전성은 무엇입니까? 응급실, COVID 병동 및 ICU에서 19? 일반 목표 COVID-19 확진자 또는 의심자에게 임상 치료를 제공하는 의료 인력의 SARS-CoV-2 감염 예방을 위해 개인 보호 장비(PPE) 사용과 함께 테노포비르/엠트리시타빈의 효과와 안전성을 평가합니다. 응급실, COVID 병동 및 ICU에서 19.

특정 목표

• 응급실에서 COVID-19 확진 또는 의심 환자를 돌보는 의료 인력의 SARS-CoV-2 감염 예방을 위해 개인 보호 장비(PPE) 사용과 함께 테노포비르 엠트리시타빈의 효과를 확인하기 위해, 일반 병동 그리고 중환자실.
• COVID-19 확진 또는 의심 환자를 돌보는 의료 인력의 SARS-CoV-2 감염 예방을 위한 개인 보호 장비(PPE) 사용과 함께 테노포비르 엠트리시타빈의 안전성(부작용 빈도)을 평가하기 위해 응급실, 일반 병동 및 ICU.
• 응급실, 일반 병동 및 ICU에서 COVID-19 확진 또는 의심 환자를 돌보는 의료 인력의 테노포비르 엠트리시타빈 순응도를 평가합니다.
• 응급실, 일반 병실 및 중환자실에서 COVID-19 확진자 또는 의심 환자를 돌보는 의료 인력에서 어떤 이유로든 테노포비르 엠트리시타빈의 중단 빈도를 결정합니다.
• 중재 및 통제 그룹에서 COVID-19가 발생한 참가자의 임상 경과 및 중증도를 설명하고 비교합니다.

연구 설계

무작위 삼중 맹검 다심 임상 시험, 병행 실시

1군- 중재: 테노포비르/엠트리시타빈(60일 동안 매일 300mg/200mg) + 개인 보호 장비(PPE) 2군- 대조군: 위약(60일 동안 매일 1정) + 개인 보호 장비(PPE) 응급실, COVID 병동 및 ICU에서 COVID-19 확진자 또는 의심자에게 임상 치료를 제공하는 950명의 의료 종사자를 모집합니다. 그들은 각 그룹에 475명의 참가자가 있는 개입 그룹(Tenofovir Emtricitabine + PPE) 또는 대조군(위약 + PPE)에 1:1로 무작위 배정됩니다.

무작위화 계획은 중앙에서 계산 생성되고 수행됩니다. 잠재적 참가자가 참여에 동의하고 적격성 평가를 받고 적격성 기준을 충족하면 마스킹된 연구 부문에 대한 그의 할당이 모집 센터에 통보됩니다. 참가자에게 주어진 할당 및 해당 개입은 임의의 숫자 코드로 식별됩니다. 연구의 중앙 약사만이 이 난수 코드와 중재(TDF/FTC 또는 위약) 사이의 연관성을 알 것입니다. 임상 조사자, 참가자, 데이터 관리자, 분석가 및 연구의 기타 지원 인력은 참가자에게 할당된 중재에 가려집니다.

기본 결과

SARS-CoV-2 감염은 다음과 같이 정의됩니다.

• 연구 후속 조치 동안 수집된 모든 표본에서 RT-PCR을 사용하여 SARS-CoV-2 핵산 검출
• 연구 후속 조치 동안 수집된 모든 검체에서 SARS-CoV-2에 대한 양성 IgG 항체 이차 결과
• 심각하고 심각하지 않은 부작용
• 어떠한 이유로든 개입(TDF/FTC 또는 위약) 사용 중단
• 다음과 같이 정의된 TDF/FTC 준수: 복용한 정제 수/분배된 총 정제 수
• 다음 범주에 따른 SARS-CoV-2 감염의 심각도:

무증상 감염 입원이 필요 없는 경미한 증상의 SARS-CoV-2 감염 중등도 증상의 SARS-CoV-2 감염으로 입원이 필요하지만 중환자실은 없음 중증 SARS-CoV-2 감염: 중환자실 입원이 필요한 다른 SARS-CoV-2 증상을 동반한 호흡곤란 적격성 평가 적격성 평가를 위해 연구는 임상 평가, SARS-CoV-2에 대한 RT-PCR, SARS-CoV-2에 대한 IgG 항체, 전체 혈구 수, 크레아티닌 수치, 인 수치, AST, ALT, 빌리루빈, 베타HCG(여성), 항 HBsAg 및 HIV 검사.

후속 조치

무작위 배정 후 참가자는 4번의 후속 방문을 받게 됩니다.

방문 1: 20일째, 임상 평가, 순응도 평가 및 부작용 평가로 구성됩니다.

방문 2: 40일째, 임상 평가, 순응도 평가 및 부작용 평가로 구성됩니다. SARS-CoV-2에 대한 IgG 항체와 크레아티닌 수치로 구성된 실험실 평가.

방문 3: 60일째, 임상 평가, 순응도 평가 및 부작용 평가로 구성됩니다. SARS-CoV-2에 대한 RT-PCR, 전체 혈구 수, 크레아티닌 수치, AST, ALT, betaHCG로 구성된 실험실 평가.

방문 4: 75일에 SARS-CoV-2에 대한 IgG 항체로 구성된 임상 평가 및 실험실 평가로 구성됩니다.

연구 철회 기준

후속 조치 중 언제든지 다음 조건 중 하나가 존재하면 참가자가 연구에서 제외됩니다.

• 신장 기능의 측정된 매개변수에서 등급 2 이상의 이상.
• TDF/FTC와 유의미한 상호작용이 있는 약물을 시작하기 위한 임상 적응증
• 임상 조사자의 평가에 따른 개입과 관련된 심각한 부작용의 발생.
• 참가자가 개입을 중단하기를 원한다고 결정하는 부작용의 발생.
• 어떤 이유로든 연구에서 제외하기로 한 참가자의 결정 통계 분석 치료 의도에 의한 분석, 단변량 Cox 모델을 사용하여 95% 신뢰 구간으로 위험 비율 추정. 결과의 관련 예측 변수에서 팔 사이의 불균형이 있는 경우 다변수 Cox 모델을 사용하여 조정합니다.

참조

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. 1년 동안 COVID-19의 공격 속도. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M 등. 보고서 9: COVID19 사망률 및 의료 수요를 줄이기 위한 비약물적 개입(NPI)의 영향[인터넷]. 2020년 3월 [citado 27 de marzo de 2020]. Disponible en: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. 질병 관리 및 예방 센터. 코로나바이러스 질병(COVID-19) 환자에 대한 의료 환경에서 잠재적 노출이 있는 의료 종사자의 위험 평가 및 공중 보건 관리를 위한 임시 미국 지침.
4. OMS. HIV 감염 치료 및 예방을 위한 항레트로바이러스 약물의 사용. 2016;480.
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7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, 외. B형 간염 바이러스 감염 관리에 관한 EASL 2017 임상 진료 지침. J 헤파톨. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR 등. 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성인에서 COVID-19의 발생률 및 중증도. 앤 인턴 메드. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. 바이러스 중합효소의 억제제로서의 뉴클레오티드 유사체. bioRxiv [인터넷]. 2020;1:2020.01.30.927574. 이용 가능: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. 엘피키 AA. 항HCV, 뉴클레오티드 억제제, COVID-19에 대한 용도 변경. 라이프 사이언스 2020;248(1월).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E)에 대한 렘데시비르 및 항-HIV 뉴클레오시드 유사체의 비교 항바이러스 활성. Mol 2020, 25권, 2343페이지. 2020;25(10):2343.
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13. 엘피키 AA. SARS-CoV-2 ARN 종속 ARN 폴리머라제(RdRp) 타겟팅: 인실리코 관점. J Biomol Struct Dyn [인터넷]. 2020;0(0):1-9. 이용 가능: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882