Régimen Diario de Tenofovir/Emtricitabina como Prevención de COVID-19 en Personal de Salud en Colombia

Antecedentes y justificación El impacto global del SARS-CoV-2/COVID-19 no tiene precedentes y es la mayor pandemia de un virus respiratorio desde la influenza de 1918. Con una alta infecciosidad, una morbilidad importante y una mortalidad relativamente alta en grupos específicos de la población, una tasa de ataque de aproximadamente el 80 % y aún no hay una vacuna disponible, la pandemia superará la capacidad de los sistemas de atención de la salud en muchos entornos(1). El personal de salud representa el recurso más valioso para responder a los desafíos que impone esta pandemia. Dado que los profesionales de la salud están en la primera línea de respuesta y con un alto riesgo de infección, es extremadamente importante establecer estrategias de prevención efectivas que los protejan de infectarse (2). Es fundamental que estas intervenciones sean evaluadas rigurosamente con diseños como RCT que brinden el más alto nivel de evidencia, para hacer recomendaciones que protejan efectivamente a los profesionales de la salud y contribuyan al control de la epidemia.

Tanto la higiene de manos como el uso de Equipos de Protección Individual (EPI) se consideran estrategias clave para la prevención de infecciones en los profesionales sanitarios (3). Sin embargo, existen pocos estudios que estimen la probabilidad de infección con su uso. Además, se han considerado varios agentes farmacológicos para un uso profiláctico en la infección por SARS-CoV-2.

A día de hoy, existe evidencia preclínica, principalmente in vitro, que indica el efecto antiviral de Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtiricitabine (TDF/FTC) sobre la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2. TDF/FTC es un medicamento aprobado para el tratamiento del VIH en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Es ampliamente utilizado como profilaxis pre y post exposición al VIH, y es la terapia de elección para la infección por Hepatitis B (4-7).

Sabiendo que TDF/FTC es un fármaco con un perfil de seguridad conocido, baja frecuencia de eventos adversos a corto plazo y capaz de inhibir la replicación del SARS-CoV-2 in vitro, es una alternativa interesante para evaluar como profilaxis del SARS- Infección por CoV-2. Además, recientemente, en una cohorte clínica de 77590 personas que viven con el VIH, se documentó que quienes recibían TDF/FTC tenían un riesgo de COVID 19 y hospitalización relacionada entre 37 y 57 % menor que quienes tomaban otros medicamentos antirretrovirales (8) En consecuencia, consideramos relevante y justificado evaluar el uso de TDF/FTC para la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en una población de alto riesgo, como son los profesionales de la salud que brindan atención clínica a casos confirmados o sospechosos de COVID-19.

Tenofovir/emtricitabina como profilaxis para la infección por SARS-CoV-2 El SARS-CoV-2 es un virus de ARN de sentido positivo de cadena única similar al virus de la hepatitis C, el virus del Nilo occidental, Marburg, VIH, ébola, virus del dengue y rinovirus, entre otros. La ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) es una de las proteínas estructurales del SARS-CoV-2(9). El sitio activo de RdRp está configurado por dos residuos de aspartato sucesivos que sobresalen de una estructura de giro beta, haciéndose accesible a la superficie a través del canal de nucleótidos (10). La homología entre SARS-CoV-2 RdRp y SARS-CoV-1 es superior al 97 %, lo que facilita los estudios in silico (11).

Los estudios in silico han identificado fármacos antirretrovirales con capacidad potencial de unirse al centro catalítico de RdRp, como los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos. Esta información ha sido confirmada en estudios in vitro para TDF, que actúa como análogo de un nucleótido que finaliza tempranamente la replicación de la cadena de ARN (12) Elfiky et al. hizo un modelo RdRp SARS-CoV-2 basado en diferentes estructuras disponibles en bancos de proteínas. Utilizándolo y mediante simulación, documentaron la efectividad teórica de varios agentes antivirales como IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir, y TDF/FTC para la inhibición de RdRp (10,13).

Además, Park, et al. desarrolló un modelo animal de SARS-CoV-2 en hurones en el que se demostró la patogenicidad, transmisibilidad y daño pulmonar causado por el virus. En un experimento con este modelo, se inoculó el virus por vía intranasal y al día siguiente se administraron numerosas moléculas con potencial efecto antiviral. Estas moléculas fueron: Lopinavir/Ritonavir, Hidroxicloroquina, TDF/FTC. La duración de la intervención fue de 14 días y el grupo de hurones que recibió TDF/FTC presentó una temperatura más baja en comparación con el grupo control, y también una recuperación más temprana de los síntomas como tos, rinorrea y reducción de la actividad. Además, se detectó una menor carga de virus en las muestras nasales de los hurones del grupo de intervención. De los fármacos estudiados, TDF/FTC mostró los mejores resultados en la reducción de los signos clínicos y la limpieza de la excreción viral nasal (9).

Además, recientemente, en una cohorte clínica de 77590 personas que viven con el VIH, se documentó que quienes recibían TDF/FTC tenían un riesgo de COVID 19 y hospitalización relacionada entre 37 y 57 % menor que quienes tomaban otros medicamentos antirretrovirales (8)

Pregunta de investigación ¿Cuál es la efectividad y seguridad de Tenofovir/Emtricitabina además del uso de Equipos de Protección Personal (EPP) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en el personal de salud que brinda atención clínica a casos confirmados o sospechosos de COVID-19? 19 en la sala de emergencias, salas de COVID y UCI? Objetivo General Evaluar la efectividad y seguridad de Tenofovir/Emtricitabina además del uso de Equipos de Protección Personal (EPP) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en el personal de salud que brinda atención clínica a casos confirmados o sospechosos de COVID-19. 19 en urgencias, salas COVID y UCI.

Objetivos específicos

• Determinar la efectividad de Tenofovir Emtricitabina además del uso de Equipos de Protección Personal (EPP) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en el personal de salud que atiende a pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19 en urgencias, sala general y UCI.
• Evaluar la seguridad (frecuencia de eventos adversos) de tenofovir emtricitabina además del uso de equipos de protección personal (EPP) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en el personal de atención médica que atiende a pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19 en el urgencias, sala general y UCI.
• Evaluar la adherencia a Tenofovir Emtricitabina del personal sanitario que atiende a pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19 en urgencias, sala general y UCI.
• Determinar la frecuencia de suspensión por cualquier motivo de Tenofovir Emtricitabina en el personal de salud que atiende a pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19 en urgencias, sala general y UCI.
• Describir y comparar el curso clínico y la gravedad de los participantes que desarrollan COVID-19 en los grupos de intervención y control.

Diseño del estudio

Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, triple ciego, realizado en paralelo, con dos brazos:

Brazo 1- Intervención: Tenofovir/ Emtricitabina (300 mg / 200 mg diarios durante 60 días) + Equipo de Protección Personal (EPP) Brazo 2- Control: Placebo (1 tableta diaria durante 60 días) + Equipo de Protección Personal (EPP) El estudio reclutar a 950 trabajadores de la salud que brinden atención clínica a casos confirmados o sospechosos de COVID-19 en la sala de emergencias, salas de COVID y UCI. Serán aleatorizados 1 a 1 al grupo de intervención (Tenofovir Emtricitabine + PPE), o al grupo control (Placebo + PPE), con 475 participantes en cada grupo.

El esquema de aleatorización se generará por computadora y se llevará a cabo de forma centralizada. Una vez que un participante potencial acepta participar, se evalúa su elegibilidad y cumple con los criterios de elegibilidad, se informa al centro de reclutamiento su asignación a los brazos de estudio enmascarados. La asignación y la correspondiente intervención otorgada al participante se identificará con un código numérico aleatorio. Solo el farmacéutico central del estudio conocerá la correspondencia entre este código numérico aleatorio y la intervención (TDF/FTC o placebo). Los investigadores clínicos, los participantes, los administradores de datos, los analistas y demás personal de apoyo del estudio están enmascarados a la intervención asignada al participante.

Resultado primario

Infección por SARS-CoV-2 definida como:

• Detección de ácido nucleico de SARS-CoV-2 mediante RT-PCR en cualquiera de las muestras recogidas durante el estudio-seguimiento
• Anticuerpos IgG positivos frente al SARS-CoV-2 en cualquiera de las muestras recogidas durante el estudio-seguimiento Resultados secundarios
• Eventos adversos graves y no graves
• Interrupción del uso de la intervención (TDF/FTC o placebo) por cualquier motivo
• Adhesión a TDF/FTC definida como: número de comprimidos tomados/número total de comprimidos dispensados
• Gravedad de las infecciones por SARS-CoV-2 según las siguientes categorías:

Infección asintomática Infección por SARS-CoV-2 sintomática leve sin necesidad de hospitalización Infección por SARS-CoV-2 sintomática moderada que requiere hospitalización, pero no en UCI Infección por SARS-CoV-2 grave: disnea con otros síntomas de SARS-CoV-2 que requieren hospitalización en UCI Evaluación de elegibilidad Para la evaluación de elegibilidad, el estudio realizará una evaluación clínica, RT-PCR para SARS-CoV-2, anticuerpos IgG contra SARS-CoV-2, hemograma completo, niveles de creatinina, niveles de fósforo, AST, ALT, Pruebas de bilirrubina, betaHCG (mujeres), anti HBsAg y VIH.

Hacer un seguimiento

Después de la aleatorización, los participantes tendrán cuatro visitas de seguimiento:

Visita 1: A los 20 días, consistente en una evaluación clínica, valoración de la adherencia y de los eventos adversos.

Visita 2: A los 40 días, consistente en una evaluación clínica, valoración de la adherencia y de eventos adversos. Valoración de laboratorio consistente en anticuerpos IgG frente al SARS-CoV-2, y niveles de creatinina.

Visita 3: A los 60 días, consistente en una evaluación clínica, valoración de la adherencia y de los eventos adversos. Valoración de laboratorio consistente en RT-PCR para SARS-CoV-2, Hemograma completo, niveles de creatinina, AST, ALT, betaHCG.

Visita 4: A los 75 días, consistente en evaluación clínica y valoración de laboratorio consistente en anticuerpos IgG frente al SARS-CoV-2.

Criterios para la retirada del estudio

La presencia de cualquiera de las siguientes condiciones en cualquier momento durante el seguimiento determinará el retiro del participante del estudio:

• Anomalías de grado 2 o superior en los parámetros medidos de la función renal.
• Una indicación clínica para iniciar un fármaco con interacciones significativas con TDF/FTC
• La ocurrencia de cualquier evento adverso grave relacionado con la intervención, según la evaluación de los investigadores clínicos.
• La ocurrencia de cualquier evento adverso que determine que el participante quiera interrumpir la intervención.
• La decisión del participante de retirarse del estudio por cualquier motivo Análisis Estadístico Análisis por intención de tratar, con estimación de un Hazard Ratio con intervalo de confianza del 95%, utilizando un Modelo de Cox univariado. En caso de desequilibrio entre los brazos en los predictores relevantes del resultado, los ajustaremos utilizando un modelo de Cox multivariable.

Referencias

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. La tasa de ataque del COVID-19 en un año. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Informe 9: Impacto de las intervenciones no farmacéuticas (NPI) para reducir la mortalidad por COVID19 y la demanda de atención médica [Internet]. 2020 marzo [citado el 27 de marzo de 2020]. Disponible en: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centros para el Control y Prevención de Enfermedades. Guía provisional de EE. UU. para la evaluación de riesgos y la gestión de la salud pública del personal de atención médica con exposición potencial en un entorno de atención médica a pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19).
4. OMS. EL USO DE MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN POR EL VIH. 2016; 480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Profilaxis previa a la exposición para prevenir la infección por el VIH: estado actual, oportunidades futuras y desafíos. drogas 2015;75(3):243-51.
6. infoSIDA. Panel sobre pautas antirretrovirales para adultos y adolescentes. Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes con VIH. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. EASL 2017 Guías de práctica clínica sobre el manejo de la infección por el virus de la hepatitis B. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Incidencia y gravedad de COVID-19 en personas con VIH que reciben terapia antirretroviral. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Análogos de nucleótidos como inhibidores de polimerasas virales. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Disponible en: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-HCV, inhibidores de nucleótidos, reutilización contra COVID-19. Ciencias de la vida 2020;248 (enero).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Actividad antiviral comparativa de Remdesivir y análogos de nucleósidos anti-VIH contra el coronavirus humano 229E (HCoV-229E). Mol 2020, Vol 25, Página 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Los trifosfatos de los dos componentes de DESCOVY y TRUVADA son inhibidores de la polimerasa SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020;1-8.
13. Elfiky AA. Orientación de ARN polimerasa (RdRp) dependiente de ARN del SARS-CoV-2: una perspectiva in silico. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Disponible en: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882