Daglig regime av Tenofovir/Emtricitabine som forebygging for COVID-19 i helsepersonell i Colombia

Bakgrunn og begrunnelse Den globale virkningen av SARS-CoV-2/COVID-19 er enestående, og det er den største pandemien av et luftveisvirus siden influensaen i 1918. Med høy smittsomhet, viktig sykelighet og relativt høy dødelighet i spesifikke grupper av befolkningen, en angrepsrate på omtrent 80 %, og ingen tilgjengelig vaksine ennå, vil pandemien overskride kapasiteten til helsevesenet i mange miljøer(1). Helsepersonellet representerer den mest verdifulle ressursen for å svare på utfordringene som denne pandemien medfører. Siden helsepersonell er i frontlinjen av respons og har høy risiko for infeksjon, er det ekstremt viktig å etablere effektive forebyggingsstrategier som beskytter dem mot å bli smittet (2). Det er avgjørende at disse intervensjonene blir grundig evaluert med design som RCT som gir det høyeste nivået av bevis, for å komme med anbefalinger som effektivt beskytter helsepersonell og bidrar til å kontrollere epidemien.

Både håndhygiene og bruk av personlig verneutstyr (PPE) anses som sentrale strategier for forebygging av infeksjon hos helsepersonell (3). Imidlertid er det få studier som estimerer sannsynligheten for infeksjon ved bruk av dem. Dessuten har flere farmakologiske midler blitt vurdert for profylaktisk bruk ved SARS-CoV-2-infeksjon.

Per i dag er det prekliniske bevis, hovedsakelig in vitro, som indikerer antiviral effekt av Tenofovir Disoproxil Fumarate / Emtiricitabine (TDF/FTC) på SARS-CoV-2 RNA-avhengig RNA-polymerase. TDF/FTC er et godkjent legemiddel for HIV-behandling i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Det er mye brukt som HIV pre- og post-eksponeringsprofylakse, og det er valgbehandlingen for hepatitt B-infeksjon (4-7).

Å vite at TDF/FTC er et medikament med en kjent sikkerhetsprofil, har lav frekvens av kortsiktige uønskede hendelser og er i stand til å hemme SARS-CoV-2-replikasjon in vitro, er det et interessant alternativ å vurdere som profylakse for SARS- CoV-2 infeksjon. Videre, nylig, i en klinisk kohort på 77590 personer som lever med HIV, ble det dokumentert at de som fikk TDF/FTC hadde en risiko for COVID 19 og relatert sykehusinnleggelse mellom 37 og 57 % lavere enn de som tok andre antiretrovirale medisiner (8) Følgelig anser vi det som relevant og berettiget å evaluere bruken av TDF/FTC for forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon i en høyrisikopopulasjon, for eksempel helsepersonell som yter klinisk behandling til bekreftede eller mistenkte tilfeller av COVID-19.

Tenofovir/Emtricitabine som profylakse for SARS-CoV-2-infeksjon SARS-CoV-2 er et enkeltstrengs positiv-sense RNA-virus som ligner på hepatitt C-virus, West Nile Virus, Marburg, HIV, Ebola, Dengue-virus og Rhinovirus blant andre. Den RNA-avhengige RNA-polymerasen (RdRp) er et av de strukturelle proteinene til SARS-CoV-2(9). Det aktive stedet til RdRp er konfigurert av to suksessive aspartatrester som stikker ut fra en beta-svingstruktur, og gjør det tilgjengelig for overflaten gjennom nukleotidkanalen (10). Homologien mellom SARS-CoV-2 RdRp og SARS-CoV-1 er høyere enn 97 %, noe som letter i silicostudier (11).

I silicostudier har det identifisert antiretrovirale legemidler med potensiell evne til å binde det katalytiske senteret til RdRp, slik som nukleosid revers transkriptasehemmere. Denne informasjonen er bekreftet in vitro-studier for TDF, som fungerer som analog til et nukleotid som tidlig avslutter replikasjonen av RNA-strengen (12) Elfiky et al. laget en RdRp SARS-CoV-2 modell basert på forskjellige tilgjengelige strukturer i proteinbanker. Ved å bruke det og gjennom simulering dokumenterte de den teoretiske effektiviteten til flere antivirale midler som IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina og Remdisivir og TDF/FTC for hemming av RdRp (10,13).

Videre har Park, et al. utviklet en dyremodell av SARS-CoV-2 i ildere der patogenisiteten, overførbarheten og lungeskaden forårsaket av viruset ble demonstrert. I et eksperiment med denne modellen ble viruset inokulert intranasalt, og en dag etter ble det administrert mange molekyler med potensiell antiviral effekt. Disse molekylene var: Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquine, TDF/FTC. Varigheten av intervensjonen var 14 dager og ildergruppen som ble gitt TDF/FTC viste lavere temperatur sammenlignet med kontrollgruppen, og også en tidligere bedring etter tegn inkludert hoste, rhinoré og reduksjon av aktivitet. Dessuten ble det påvist en lavere virusmengde i neseprøvene fra ildere i intervensjonsgruppen. Fra de studerte medikamentene viste TDF/FTC de beste resultatene for å redusere kliniske tegn og fjerne nasal viral utskillelse (9).

Videre, nylig, i en klinisk kohort på 77590 personer som lever med HIV, ble det dokumentert at de som fikk TDF/FTC hadde en risiko for COVID 19 og relatert sykehusinnleggelse mellom 37 og 57 % lavere enn de som tok andre antiretrovirale medisiner (8)

Forskningsspørsmål Hva er effektiviteten og sikkerheten til Tenofovir/ Emtricitabine i tillegg til bruken av personlig verneutstyr (PPE) for forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon hos helsepersonell som yter klinisk behandling til bekreftede eller mistenkte tilfeller av COVID- 19 på legevakt, covid-avdelinger og intensivavdeling? Generelt mål Å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Tenofovir/Emtricitabine i tillegg til bruken av personlig verneutstyr (PPE) for forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon hos helsepersonell som yter klinisk behandling til bekreftede eller mistenkte tilfeller av COVID- 19 på legevakt, covid-avdelinger og intensivavdeling.

Spesifikke mål

• For å bestemme effektiviteten av Tenofovir Emtricitabine i tillegg til bruk av personlig verneutstyr (PPE) for forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon hos helsepersonell som tar seg av pasienter med bekreftet eller mistenkt covid-19 på legevakten, generell avdeling og intensivavdelingen.
• For å evaluere sikkerheten (frekvensen av uønskede hendelser) av Tenofovir Emtricitabine i tillegg til bruken av personlig verneutstyr (PPE) for forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon hos helsepersonell som tar seg av pasienter med bekreftet eller mistenkt COVID-19 i legevakt, generell avdeling og intensivavdeling.
• For å evaluere etterlevelsen av Tenofovir Emtricitabine til helsepersonell som tar seg av pasienter med bekreftet eller mistenkt covid-19 på legevakt, generell avdeling og intensivavdeling.
• For å bestemme hyppigheten av seponering av Tenofovir Emtricitabine av en eller annen grunn hos helsepersonell som tar seg av pasienter med bekreftet eller mistenkt covid-19 på akuttmottaket, generell avdeling og intensivavdeling.
• Å beskrive og sammenligne det kliniske forløpet og alvorlighetsgraden til deltakere som utvikler COVID-19 i intervensjons- og kontrollgruppene.

Studere design

Randomisert trippelblind multisentrisk klinisk studie, utført parallelt, med til armene:

Arm 1- Intervensjon: Tenofovir/ Emtricitabin (300 mg / 200 mg daglig i løpet av 60 dager) + personlig verneutstyr (PPE) Arm 2- Kontroll: Placebo (1 tablett daglig i løpet av 60 dager) + personlig verneutstyr (PPE) Studien vil rekruttere 950 helsearbeidere som yter klinisk behandling til bekreftede eller mistenkte tilfeller av covid-19 på legevakten, covid-avdelingene og intensivavdelingen. De vil bli randomisert 1 til 1 til intervensjonsgruppen (Tenofovir Emtricitabine + PPE), eller til kontrollgruppen (Placebo + PPE), med 475 deltakere i hver gruppe.

Randomiseringsordningen vil bli beregnet generert og gjennomført sentralt. Når en potensiell deltaker godtar å delta, er evaluert for kvalifisering og oppfyller kvalifikasjonskriteriene, informeres rekrutteringssenteret om hans tildeling til de maskerte studiearmene. Tildelingen og den tilsvarende intervensjonen gitt til deltakeren vil bli identifisert med en tilfeldig tallkode. Bare den sentrale farmasøyten i studien vil vite samsvaret mellom denne tilfeldige tallkoden og intervensjonen (TDF/FTC eller placebo). De kliniske etterforskerne, deltakerne, dataansvarlige, analytikerne og annet støttepersonell i studien er maskert for intervensjonen som er tildelt deltakeren.

Primært resultat

SARS-CoV-2-infeksjon definert som:

• Påvisning av SARS-CoV-2-nukleinsyre ved bruk av RT-PCR i noen av prøvene samlet under studieoppfølgingen
• Positive IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2 i noen av prøvene samlet under studieoppfølgingen Sekundære utfall
• Alvorlige og ikke-alvorlige uønskede hendelser
• Avbrytelse av bruken av intervensjonen (TDF/FTC eller placebo) uansett årsak
• Overholdelse av TDF/FTC definert som: antall tabletter tatt/totalt antall dispenserte tabletter
• Alvorlighetsgraden av SARS-CoV-2-infeksjoner i henhold til følgende kategorier:

Asymptomatisk infeksjon Mild symptomatisk SARS-CoV-2-infeksjon uten behov for sykehusinnleggelse Moderat symptomatisk SARS-CoV-2-infeksjon som krever sykehusinnleggelse, men ingen intensivavdeling Alvorlig SARS-CoV-2-infeksjon: dyspné med andre SARS-CoV-2-symptomer som krever sykehusinnleggelse Evaluering av kvalifikasjon For vurdering av kvalifisering vil studien utføre en klinisk evaluering, RT-PCR for SARS-CoV-2, IgG antistoffer mot SARS-CoV-2, Fullstendig blodtelling, kreatininnivåer, fosfornivåer, AST, ALT, Bilirubin, betaHCG (kvinner), anti-HBsAg og HIV-testing.

Følge opp

Etter randomisering vil deltakerne ha fire oppfølgingsbesøk:

Besøk 1: Etter 20 dager, bestående av en klinisk evaluering, vurdering av etterlevelse og eventuelle uønskede hendelser.

Besøk 2: Ved 40 dager, bestående av en klinisk evaluering, vurdering av etterlevelse og eventuelle uønskede hendelser. Laboratorievurdering bestående av IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2, og kreatininnivåer.

Besøk 3: Ved 60 dager, bestående av en klinisk evaluering, vurdering av etterlevelse og eventuelle uønskede hendelser. Laboratorievurdering bestående av RT-PCR for SARS-CoV-2, Komplett blodtelling, kreatininnivåer, AST, ALT, betaHCG.

Besøk 4: Ved 75 dager, bestående av en klinisk evaluering og laboratorievurdering bestående av IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2.

Kriterier for tilbaketrekking av studien

Tilstedeværelsen av noen av følgende forhold til enhver tid under oppfølgingen avgjør deltakerens tilbaketrekking fra studien:

• Grad 2 eller høyere abnormiteter i de målte parametrene for nyrefunksjon.
• En klinisk indikasjon for å starte et medikament med signifikante interaksjoner med TDF/FTC
• Forekomsten av en alvorlig uønsket hendelse knyttet til intervensjonen, i henhold til evalueringen fra de kliniske etterforskerne.
• Forekomsten av enhver uønsket hendelse som avgjør at deltakeren ønsker å avbryte intervensjonen.
• Beslutningen til deltakeren om å trekke seg fra studien av en eller annen grunn Statistisk analyseanalyse etter intensjon om å behandle, med estimering av et fareforhold med 95 % konfidensintervall, ved bruk av en univariat Cox-modell. I tilfelle ubalanse mellom armene i relevante prediktorer av utfallet med vil justere dem ved hjelp av en multivariabel Cox-modell.

Referanser

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Angrepsraten for COVID-19 på et år. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapport 9: Effekten av ikke-farmasøytiske intervensjoner (NPI) for å redusere COVID19-dødelighet og etterspørsel etter helsetjenester [Internett]. 2020 mars [27 mars 2020]. Tilgjengelig på: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Sentre for sykdomskontroll og forebygging. Midlertidig amerikansk veiledning for risikovurdering og folkehelsestyring av helsepersonell med potensiell eksponering i helsevesenet til pasienter med koronavirussykdom (COVID-19).
4. OMS. BRUK AV ANTIRETROVIRALE GENERELT FOR BEHANDLING OG FOREBYGGING AV HIV-Smitte. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Pre-eksponeringsprofylakse for å forhindre HIV-infeksjon: nåværende status, fremtidige muligheter og utfordringer. Narkotika. 2015;75(3):243-51.
6. AIDSinfo. Panel for antiretrovirale retningslinjer for voksne og ungdom. Retningslinjer for bruk av antiretrovirale midler hos voksne og ungdom med HIV. Dep Heal Hum Serv [Internett].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. EASL 2017 kliniske retningslinjer for håndtering av hepatitt B-virusinfeksjon. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Forekomst og alvorlighetsgrad av COVID-19 hos HIV-positive personer som mottar antiretroviral terapi. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Nukleotidanaloger som hemmere av virale polymeraser. bioRxiv [Internett]. 2020;1:2020.01.30.927574. Tilgjengelig fra: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pd
10. Elfiky AA. Anti-HCV, nukleotidhemmere, gjenbruk mot COVID-19. Life Sci. 2020;248(januar).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Sammenlignende antiviral aktivitet av Remdesivir og anti-HIV nukleosidanaloger mot humant koronavirus 229E (HCoV-229E). Mol 2020, bind 25, side 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Trifosfater av de to komponentene i DESCOVY og TRUVADA er hemmere av SARS-CoV-2-polymerasen. bioRxiv. 2020; 1-8.
13. Elfiky AA. SARS-CoV-2 ARN-avhengig ARN-polymerase (RdRp)-målretting: et in silico-perspektiv. J Biomol Struct Dyn [Internett]. 2020;0(0):1-9. Tilgjengelig fra: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882