Tägliches Regime von Tenofovir/Emtricitabin als Prävention für COVID-19 beim Gesundheitspersonal in Kolumbien

Hintergrund und Begründung Die globalen Auswirkungen von SARS-CoV-2/COVID-19 sind beispiellos und es handelt sich um die größte Pandemie eines Atemwegsvirus seit der Influenza von 1918. Mit hoher Ansteckungsgefahr, erheblicher Morbidität und relativ hoher Sterblichkeit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, einer Infektionsrate von etwa 80 % und einem noch nicht verfügbaren Impfstoff wird die Pandemie die Kapazität der Gesundheitssysteme in vielen Situationen überschreiten(1). Das Gesundheitspersonal stellt die wertvollste Ressource dar, um auf die Herausforderungen dieser Pandemie zu reagieren. Da Angehörige der Gesundheitsberufe an vorderster Front stehen und einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt sind, ist es äußerst wichtig, wirksame Präventionsstrategien zu entwickeln, die sie vor einer Infektion schützen (2). Es ist von entscheidender Bedeutung, dass diese Interventionen rigoros mit Designs wie RCT bewertet werden, die das höchste Maß an Evidenz liefern, um Empfehlungen zu geben, die medizinisches Fachpersonal wirksam schützen und zur Kontrolle der Epidemie beitragen.

Sowohl die Händehygiene als auch die Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung (PSA) gelten als Schlüsselstrategien zur Infektionsprävention bei Angehörigen der Gesundheitsberufe (3). Es gibt jedoch nur wenige Studien, die die Wahrscheinlichkeit einer Infektion bei ihrer Verwendung abschätzen. Darüber hinaus wurden mehrere pharmakologische Wirkstoffe für eine prophylaktische Anwendung bei einer SARS-CoV-2-Infektion in Betracht gezogen.

Bis heute gibt es vorklinische Hinweise, hauptsächlich in vitro, die auf eine antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtiricitabin (TDF/FTC) auf die RNA-abhängige RNA-Polymerase von SARS-CoV-2 hinweisen. TDF/FTC ist ein zugelassenes Medikament zur HIV-Behandlung in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten. Es wird weithin als HIV-Prä- und Post-Expositions-Prophylaxe verwendet und ist die Wahltherapie für eine Hepatitis-B-Infektion (4-7).

In dem Wissen, dass TDF/FTC ein Medikament mit einem bekannten Sicherheitsprofil ist, eine geringe Häufigkeit von kurzfristigen unerwünschten Ereignissen aufweist und in der Lage ist, die SARS-CoV-2-Replikation in vitro zu hemmen, ist es eine interessante Alternative zur Bewertung als Prophylaxe für SARS- CoV-2-Infektion. Darüber hinaus wurde kürzlich in einer klinischen Kohorte von 77590 Personen, die mit HIV leben, dokumentiert, dass diejenigen, die TDF/FTC erhielten, ein um 37 bis 57 % geringeres Risiko für COVID 19 und damit verbundene Krankenhauseinweisungen hatten als diejenigen, die andere antiretrovirale Medikamente einnahmen (8) Folglich halten wir es für relevant und gerechtfertigt, die Verwendung von TDF/FTC zur Prävention einer SARS-CoV-2-Infektion in einer Hochrisikopopulation zu bewerten, wie z. B. medizinisches Fachpersonal, das bestätigte oder vermutete Fälle von COVID-19 klinisch versorgt.

Tenofovir/Emtricitabin als Prophylaxe einer SARS-CoV-2-Infektion SARS-CoV-2 ist ein einzelsträngiges Positiv-Sense-RNA-Virus, das unter anderem dem Hepatitis-C-Virus, West-Nil-Virus, Marburg-, HIV-, Ebola-, Dengue-Virus und Rhinovirus ähnelt. Die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) ist eines der Strukturproteine ​​von SARS-CoV-2(9). Die aktive Stelle von RdRP wird durch zwei aufeinanderfolgende Aspartatreste konfiguriert, die aus einer beta-Turn-Struktur herausragen und durch den Nukleotidkanal (10) für die Oberfläche zugänglich sind. Die Homologie zwischen SARS-CoV-2 RdRp und SARS-CoV-1 ist höher als 97 %, was In-Silico-Studien erleichtert (11).

In-silico-Studien haben antiretrovirale Medikamente identifiziert, die möglicherweise in der Lage sind, das katalytische Zentrum von RdRP zu binden, wie z. B. nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Diese Information wurde durch In-vitro-Studien für TDF bestätigt, das als Analogon eines Nukleotids wirkt, das die Replikation des RNA-Strangs früh beendet (12) Elfiky et al. erstellten ein RdRP SARS-CoV-2-Modell basierend auf verschiedenen verfügbaren Strukturen in Proteinbanken. Mit ihr und durch Simulation dokumentierten sie die theoretische Wirksamkeit mehrerer antiviraler Wirkstoffe wie IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina und Remdisivir und TDF/FTC für die Hemmung von RdRp (10,13).

Darüber hinaus haben Park et al. ein Tiermodell von SARS-CoV-2 bei Frettchen entwickelt, in dem die durch das Virus verursachte Pathogenität, Übertragbarkeit und Lungenschädigung nachgewiesen wurde. In einem Experiment unter Verwendung dieses Modells wurde das Virus auf intranasalem Weg inokuliert und einen Tag danach wurden zahlreiche Moleküle mit potentieller antiviraler Wirkung verabreicht. Diese Moleküle waren: Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquin, TDF/FTC. Die Dauer der Intervention betrug 14 Tage und die Frettchengruppe, der TDF/FTC verabreicht wurde, wies im Vergleich zur Kontrollgruppe eine niedrigere Temperatur und auch eine frühere Erholung von Anzeichen wie Husten, Schnupfen und Aktivitätsminderung auf. Darüber hinaus wurde in den Nasenproben von Frettchen der Interventionsgruppe eine geringere Viruslast nachgewiesen. Von den untersuchten Arzneimitteln zeigte TDF/FTC die besten Ergebnisse bei der Reduzierung klinischer Symptome und der Beseitigung der nasalen Virusausscheidung (9).

Darüber hinaus wurde kürzlich in einer klinischen Kohorte von 77590 Personen, die mit HIV leben, dokumentiert, dass diejenigen, die TDF/FTC erhielten, ein um 37 bis 57 % geringeres Risiko für COVID 19 und damit verbundene Krankenhauseinweisungen hatten als diejenigen, die andere antiretrovirale Medikamente einnahmen (8)

Forschungsfrage Was sind die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovir/Emtricitabin zusätzlich zur Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (PSA) zur Prävention einer SARS-CoV-2-Infektion bei medizinischem Personal, das bestätigte oder vermutete Fälle von COVID- 19 in der Notaufnahme, COVID-Stationen und auf der Intensivstation? Allgemeines Ziel Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovir/Emtricitabin zusätzlich zur Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (PSA) zur Prävention einer SARS-CoV-2-Infektion bei medizinischem Personal, das bestätigte oder vermutete Fälle von COVID- 19 in der Notaufnahme, den COVID-Stationen und der Intensivstation.

Bestimmte Ziele

• Bestimmung der Wirksamkeit von Tenofovir Emtricitabin zusätzlich zur Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (PSA) zur Prävention einer SARS-CoV-2-Infektion bei medizinischem Personal, das Patienten mit bestätigtem oder vermutetem COVID-19 in der Notaufnahme auf der allgemeinen Station betreut und Intensivstation.
• Bewertung der Sicherheit (Häufigkeit von Nebenwirkungen) von Tenofovir Emtricitabin zusätzlich zur Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (PSA) zur Prävention einer SARS-CoV-2-Infektion bei medizinischem Personal, das Patienten mit bestätigtem oder vermutetem COVID-19 betreut Notaufnahme, Allgemeinstation und Intensivstation.
• Bewertung der Einhaltung von Tenofovir Emtricitabin durch medizinisches Personal, das Patienten mit bestätigtem oder vermutetem COVID-19 in der Notaufnahme, der Allgemeinstation und auf der Intensivstation betreut.
• Um die Häufigkeit des Absetzens von Tenofovir Emtricitabin aus irgendeinem Grund bei medizinischem Personal zu bestimmen, das Patienten mit bestätigtem oder vermutetem COVID-19 in der Notaufnahme, auf der allgemeinen Station und auf der Intensivstation betreut.
• Beschreibung und Vergleich des klinischen Verlaufs und der Schwere von Teilnehmern, die COVID-19 in den Interventions- und Kontrollgruppen entwickeln.

Studiendesign

Randomisierte, dreifach verblindete, multizentrische klinische Studie, parallel durchgeführt, mit zwei Armen:

Arm 1 – Intervention: Tenofovir/Emtricitabin (300 mg/200 mg täglich während 60 Tagen) + Persönliche Schutzausrüstung (PSA) Arm 2 – Kontrolle: Placebo (1 Tablette täglich während 60 Tagen) + Persönliche Schutzausrüstung (PSA) Die Studie wird Rekrutieren Sie 950 Mitarbeiter im Gesundheitswesen, die bestätigte oder vermutete Fälle von COVID-19 in der Notaufnahme, auf den COVID-Stationen und auf der Intensivstation klinisch versorgen. Sie werden 1 zu 1 in die Interventionsgruppe (Tenofovir Emtricitabin + PPE) oder in die Kontrollgruppe (Placebo + PPE) mit 475 Teilnehmern in jeder Gruppe randomisiert.

Das Randomisierungsschema wird computergeneriert und zentral durchgeführt. Sobald ein potenzieller Teilnehmer der Teilnahme zustimmt, auf Eignung geprüft wurde und die Eignungskriterien erfüllt, wird seine Zuordnung zu den maskierten Studienarmen dem Rekrutierungszentrum mitgeteilt. Die Zuteilung und der entsprechende Eingriff des Teilnehmers werden mit einem Zufallszahlencode gekennzeichnet. Nur der zentrale Apotheker der Studie kennt die Entsprechung zwischen diesem Zufallszahlencode und der Intervention (TDF/FTC oder Placebo). Die klinischen Prüfer, die Teilnehmer, die Datenmanager, die Analysten und anderes Hilfspersonal der Studie sind für die dem Teilnehmer zugewiesene Intervention maskiert.

Primäres Ergebnis

SARS-CoV-2-Infektion definiert als:

• Nachweis von SARS-CoV-2-Nukleinsäure mittels RT-PCR in einer der Proben, die während der Studiennachsorge entnommen wurden
• Positive IgG-Antikörper gegen SARS-CoV-2 in einer der Proben, die während der Studiennachbeobachtung entnommen wurden. Sekundäre Ergebnisse
• Schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
• Absetzen der Intervention (TDF/FTC oder Placebo) aus irgendeinem Grund
• Einhaltung von TDF/FTC definiert als: Anzahl eingenommener Tabletten/Gesamtzahl abgegebener Tabletten
• Schweregrad von SARS-CoV-2-Infektionen nach folgenden Kategorien:

Asymptomatische Infektion Leichte symptomatische SARS-CoV-2-Infektion ohne Krankenhausaufenthalt Mäßige symptomatische SARS-CoV-2-Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, aber keine Intensivstation Schwere SARS-CoV-2-Infektion: Dyspnoe mit anderen SARS-CoV-2-Symptomen, die einen Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation erfordern Bewertung der Eignung Zur Bewertung der Eignung wird die Studie eine klinische Bewertung, RT-PCR für SARS-CoV-2, IgG-Antikörper gegen SARS-CoV-2, großes Blutbild, Kreatininwerte, Phosphatwerte, AST, ALT, Bilirubin, betaHCG (Frauen), Anti-HBsAg und HIV-Tests.

Nachverfolgen

Nach der Randomisierung haben die Teilnehmer vier Folgebesuche:

Besuch 1: Nach 20 Tagen, bestehend aus einer klinischen Bewertung, Beurteilung der Adhärenz und etwaiger unerwünschter Ereignisse.

Besuch 2: Nach 40 Tagen, bestehend aus einer klinischen Bewertung, Beurteilung der Adhärenz und etwaiger unerwünschter Ereignisse. Laborbeurteilung bestehend aus IgG-Antikörpern gegen SARS-CoV-2 und Kreatininwerten.

Besuch 3: Nach 60 Tagen, bestehend aus einer klinischen Bewertung, Beurteilung der Adhärenz und etwaiger unerwünschter Ereignisse. Laboruntersuchung bestehend aus RT-PCR für SARS-CoV-2, komplettes Blutbild, Kreatininwerte, AST, ALT, betaHCG.

Besuch 4: Nach 75 Tagen, bestehend aus einer klinischen Bewertung und Laborbeurteilung, bestehend aus IgG-Antikörpern gegen SARS-CoV-2.

Kriterien für den Studienabbruch

Das Vorliegen einer der folgenden Bedingungen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Nachbeobachtung bestimmt den Rücktritt des Teilnehmers von der Studie:

• Anomalien Grad 2 oder höher bei den gemessenen Parametern der Nierenfunktion.
• Eine klinische Indikation zur Einleitung eines Medikaments mit signifikanten Wechselwirkungen mit TDF/FTC
• Das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Intervention gemäß der Bewertung der klinischen Prüfärzte.
• Das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses, das feststellt, dass der Teilnehmer die Intervention unterbrechen möchte.
• Die Entscheidung des Teilnehmers, die Studie aus irgendeinem Grund abzubrechen. Statistische Analyse Analyse nach Behandlungsabsicht, mit Schätzung einer Hazard Ratio mit einem Konfidenzintervall von 95 %, unter Verwendung eines univariaten Cox-Modells. Im Falle eines Ungleichgewichts zwischen den Armen in relevanten Prädiktoren des Ergebnisses werden sie unter Verwendung eines multivariablen Cox-Modells angepasst.

Verweise

1. Daihai H., Daozhou G., Zhuang Z., Peihua C., Yijun L., Lin Y. Die Angriffsrate des COVID-19 in einem Jahr. :3-5.
2. N. Ferguson, D. Laydon, G. Nedjati Gilani, N. Imai, K. Ainslie, M. Baguelin et al. Bericht 9: Auswirkungen von nicht-pharmazeutischen Interventionen (NPIs) zur Reduzierung der COVID19-Mortalität und des Gesundheitsbedarfs [Internet]. März 2020 [am 27. März 2020]. Verfügbar unter: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten. Interim US Guidance for Risk Assessment and Public Health Management of Healthcare Staff with Potential Exposure in a Healthcare Setting to Patients with Coronavirus Disease (COVID-19).
4. OMS. DIE VERWENDUNG VON ANTIRETROVIRALEN ARZNEIMITTELN ZUR BEHANDLUNG UND VORBEUGUNG VON HIV-INFEKTIONEN. 2016;480.
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