Denní režim tenofoviru/emtricitabinu jako prevence COVID-19 u zdravotnického personálu v Kolumbii

Pozadí a zdůvodnění Globální dopad SARS-CoV-2/COVID-19 je bezprecedentní a jedná se o největší pandemii respiračního viru od chřipky v roce 1918. Vzhledem k vysoké nakažlivosti, významné morbiditě a relativně vysoké úmrtnosti u specifických skupin populace, míře napadení přibližně 80 % a dosud není k dispozici žádná vakcína, pandemie překročí kapacitu systémů zdravotní péče v mnoha prostředích(1). Zdravotnický personál představuje nejcennější zdroj, jak reagovat na výzvy, které tato pandemie přináší. Vzhledem k tomu, že zdravotníci jsou v první linii reakce a jsou vystaveni vysokému riziku infekce, je nesmírně důležité vytvořit účinné preventivní strategie, které je ochrání před infekcí (2). Je velmi důležité, aby tyto intervence byly důsledně vyhodnoceny pomocí návrhů, jako je RCT, které poskytují nejvyšší úroveň důkazů, aby byla vytvořena doporučení, která účinně chrání zdravotnické pracovníky a přispívají ke kontrole epidemie.

Hygiena rukou i používání osobních ochranných prostředků (PPE) jsou považovány za klíčové strategie prevence infekce u zdravotnických pracovníků (3). Existuje však jen málo studií, které odhadují pravděpodobnost infekce při jejich užívání. Kromě toho bylo zvažováno několik farmakologických činidel pro profylaktické použití při infekci SARS-CoV-2.

K dnešnímu dni existují předklinické důkazy, především in vitro, naznačující antivirový účinek tenofovir-disoproxil-fumarátu/emtiricitabinu (TDF/FTC) na SARS-CoV-2 RNA dependentní RNA polymerázu. TDF/FTC je schválený lék pro léčbu HIV v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Je široce používán jako profylaxe HIV před a po expozici a je to volební terapie pro infekci hepatitidy B (4-7).

Vzhledem k tomu, že TDF/FTC je lék se známým bezpečnostním profilem, má nízkou frekvenci krátkodobých nežádoucích účinků a je schopen inhibovat replikaci SARS-CoV-2 in vitro, je to zajímavá alternativa k vyhodnocení jako profylaxe SARS- Infekce CoV-2. Kromě toho bylo nedávno v klinické kohortě 77 590 osob žijících s HIV zdokumentováno, že ti, kteří dostávali TDF/FTC, měli riziko COVID 19 a související hospitalizace o 37 až 57 % nižší než ti, kteří užívali jiné antiretrovirové léky (8). V důsledku toho považujeme za relevantní a oprávněné vyhodnotit použití TDF/FTC k prevenci infekce SARS-CoV-2 u vysoce rizikové populace, jako jsou zdravotníci poskytující klinickou péči potvrzeným nebo suspektním případům COVID-19.

Tenofovir/Emtricitabin jako profylaxe infekce SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 je jednořetězcový pozitivní RNA virus podobný viru hepatitidy C, viru západonilské horečky, Marburgu, HIV, Ebole, viru dengue a rhinoviru mimo jiné. RNA-dependentní RNA polymeráza (RdRp) je jedním ze strukturálních proteinů SARS-CoV-2(9). Aktivní místo RdRp je konfigurováno dvěma po sobě jdoucími aspartátovými zbytky, které vyčnívají ze struktury beta ohybu a zpřístupňují povrch přes nukleotidový kanál (10). Homologie mezi SARS-CoV-2 RdRp a SARS-CoV-1 je vyšší než 97 %, což usnadňuje in silico studie (11).

Studie in silico identifikovaly antiretrovirová léčiva s potenciální schopností vázat katalytické centrum RdRp, jako jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Tato informace byla potvrzena in vitro studiemi pro TDF, který působí jako analog nukleotidu, který brzy dokončuje replikaci řetězce RNA (12) Elfiky et al. vytvořili model RdRp SARS-CoV-2 založený na různých dostupných strukturách v proteinových bankách. Pomocí toho a prostřednictvím simulace zdokumentovali teoretickou účinnost několika antivirových látek, jako jsou IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir a TDF/FTC pro inhibici RdRp (10,13).

Dále Park a kol. vyvinuli zvířecí model SARS-CoV-2 u fretek, u kterých byla prokázána patogenita, přenosnost a poškození plic způsobené virem. V experimentu využívajícím tento model byl virus naočkován intranazální cestou a den poté byly podány četné molekuly s potenciálním antivirovým účinkem. Tyto molekuly byly: Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychlorochin, TDF/FTC. Intervence trvala 14 dní a skupina fretek, kterým byl podáván TDF/FTC, vykazovala nižší teplotu ve srovnání s kontrolní skupinou a také dřívější zotavení z příznaků včetně kašle, rinorey a snížení aktivity. Navíc byla v intervenční skupině detekována nižší zátěž virem ve vzorcích nosu fretek. Ze studovaných léků vykazovaly TDF/FTC nejlepší výsledky při snižování klinických příznaků a odstraňování nazálního vylučování virů (9).

Kromě toho bylo nedávno v klinické kohortě 77 590 osob žijících s HIV zdokumentováno, že ti, kteří dostávali TDF/FTC, měli riziko COVID 19 a související hospitalizace o 37 až 57 % nižší než ti, kteří užívali jiné antiretrovirové léky (8).

Výzkumná otázka Jaká je účinnost a bezpečnost tenofoviru/emtricitabinu navíc k použití osobních ochranných prostředků (PPE) k prevenci infekce SARS-CoV-2 u zdravotnického personálu, který poskytuje klinickou péči potvrzeným nebo suspektním případům COVID- 19 na pohotovosti, odděleních COVID a JIP? Obecný cíl Vyhodnotit účinnost a bezpečnost tenofoviru/emtricitabinu navíc k použití osobních ochranných prostředků (PPE) k prevenci infekce SARS-CoV-2 u zdravotnického personálu, který poskytuje klinickou péči potvrzeným nebo suspektním případům COVID- 19 na urgentním příjmu, odděleních COVID a JIP.

Specifické cíle

• Stanovit účinnost přípravku Tenofovir Emtricitabine navíc k použití osobních ochranných prostředků (PPE) k prevenci infekce SARS-CoV-2 u zdravotnického personálu pečujícího o pacienty s potvrzeným nebo suspektním COVID-19 na pohotovosti, všeobecné oddělení a JIP.
• Vyhodnotit bezpečnost (četnost nežádoucích účinků) tenofovir-emtricitabinu navíc k použití osobních ochranných prostředků (PPE) k prevenci infekce SARS-CoV-2 u zdravotnického personálu, který pečuje o pacienty s potvrzeným nebo suspektním COVID-19 v ČR. pohotovost, všeobecné oddělení a JIP.
• Vyhodnotit dodržování Tenofovir Emtricitabin zdravotnickým personálem pečujícím o pacienty s potvrzeným nebo suspektním COVID-19 na pohotovosti, na všeobecném oddělení a JIP.
• Stanovit frekvenci přerušení z jakéhokoli důvodu Tenofovir Emtricitabine u zdravotnického personálu pečujícího o pacienty s potvrzeným nebo suspektním COVID-19 na pohotovosti, na všeobecném oddělení a na JIP.
• Popsat a porovnat klinický průběh a závažnost účastníků, u kterých se rozvine COVID-19 v intervenčních a kontrolních skupinách.

Studovat design

Randomizovaná, trojitě zaslepená multicentrická klinická studie, prováděná paralelně, se zbraněmi:

Rameno 1 – Intervence: Tenofovir/Emtricitabin (300 mg / 200 mg denně po dobu 60 dnů) + Osobní ochranné pomůcky (PPE) Rameno 2 – Kontrola: Placebo (1 tableta denně po dobu 60 dnů) + Osobní ochranné pomůcky (PPE) Studie bude přijmout 950 zdravotnických pracovníků, kteří poskytují klinickou péči potvrzeným nebo suspektním případům COVID-19 na pohotovosti, na odděleních COVID a na JIP. Budou randomizováni 1 ku 1 do intervenční skupiny (Tenofovir Emtricitabin + PPE) nebo do kontrolní skupiny (Placebo + PPE), přičemž v každé skupině bude 475 účastníků.

Randomizační schéma bude vypočítáno, vygenerováno a provedeno centrálně. Jakmile potenciální účastník souhlasí s účastí, je vyhodnocen z hlediska způsobilosti a splňuje kritéria způsobilosti, jeho zařazení do maskovaných studijních ramen je informováno náborové centrum. Přidělení a odpovídající zásah poskytnutý účastníkovi bude označen kódem náhodného čísla. Pouze centrální lékárník studie bude znát shodu mezi tímto náhodným číselným kódem a intervencí (TDF/FTC nebo placebo). Klinickí zkoušející, účastníci, správci dat, analytici a další podpůrný personál studie jsou maskováni pro intervenci přidělenou účastníkovi.

Primární výsledek

Infekce SARS-CoV-2 definovaná jako:

• Detekce nukleové kyseliny SARS-CoV-2 pomocí RT-PCR v kterémkoli ze vzorků odebraných v průběhu studie
• Pozitivní IgG protilátky proti SARS-CoV-2 v kterémkoli ze vzorků odebraných během studie – sledování Sekundární výsledky
• Závažné a nezávažné nežádoucí příhody
• Přerušení používání intervence (TDF/FTC nebo placebo) z jakéhokoli důvodu
• Dodržování TDF/FTC definované jako: počet odebraných tablet/celkový počet vydaných tablet
• Závažnost infekcí SARS-CoV-2 podle následujících kategorií:

Asymptomatická infekce Mírná symptomatická infekce SARS-CoV-2 bez nutnosti hospitalizace Středně těžká symptomatická infekce SARS-CoV-2, která vyžaduje hospitalizaci, ale bez JIP Závažná infekce SARS-CoV-2: dušnost s dalšími příznaky SARS-CoV-2 vyžadující hospitalizaci na JIP Hodnocení způsobilosti Pro posouzení způsobilosti studie provede klinické hodnocení, RT-PCR na SARS-CoV-2, IgG protilátky proti SARS-CoV-2, Kompletní krevní obraz, hladiny kreatininu, hladiny fosforu, AST, ALT, Testování bilirubinu, betaHCG (ženy), anti HBsAg a HIV.

Následovat

Po randomizaci budou účastníci absolvovat čtyři následné návštěvy:

Návštěva 1: Po 20 dnech, sestávající z klinického hodnocení, posouzení adherence a jakýchkoli nežádoucích účinků.

Návštěva 2: Po 40 dnech, sestávající z klinického hodnocení, hodnocení adherence a jakýchkoli nežádoucích účinků. Laboratorní vyšetření sestávající z IgG protilátek proti SARS-CoV-2 a hladin kreatininu.

Návštěva 3: Po 60 dnech, sestávající z klinického hodnocení, hodnocení adherence a jakýchkoli nežádoucích účinků. Laboratorní vyšetření sestávající z RT-PCR na SARS-CoV-2, kompletní krevní obraz, hladiny kreatininu, AST, ALT, betaHCG.

Návštěva 4: Po 75 dnech, sestávající z klinického hodnocení a laboratorního hodnocení sestávajícího z IgG protilátek proti SARS-CoV-2.

Kritéria pro zrušení studie

Přítomnost kterékoli z následujících podmínek kdykoli během sledování rozhoduje o vystoupení účastníka ze studie:

• Abnormality 2. nebo vyššího stupně v naměřených parametrech funkce ledvin.
• Klinická indikace k zahájení podávání léku s významnými interakcemi s TDF/FTC
• Výskyt jakékoli závažné nežádoucí příhody související s intervencí podle hodnocení klinických zkoušejících.
• Výskyt jakékoli nežádoucí události, která určuje, že účastník chce intervenci přerušit.
• Rozhodnutí účastníka odstoupit ze studie z jakéhokoli důvodu Statistická analýza Analýza záměrem léčit, s odhadem poměru rizika s 95% intervalem spolehlivosti, za použití jednorozměrného Coxova modelu. V případě nerovnováhy mezi rameny v relevantních prediktorech výsledku je upraví pomocí multivariabilního Coxova modelu.

Reference

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Míra napadení COVID-19 za rok. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M a kol. Zpráva 9: ​​Dopad nefarmaceutických intervencí (NPI) na snížení úmrtnosti na COVID19 a poptávky po zdravotní péči [Internet]. březen 2020 [citado 27 de marzo de 2020]. Dostupné cs: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Prozatímní americké pokyny pro hodnocení rizik a řízení veřejného zdraví zdravotnického personálu s potenciální expozicí pacientům s koronavirovou chorobou (COVID-19) ve zdravotnickém prostředí.
4. OMS. UŽÍVÁNÍ ANTIRETROVIROVÝCH LÉKŮ K LÉČBĚ A PREVENCI INFEKCE HIV. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Preexpoziční profylaxe k prevenci HIV infekce: současný stav, budoucí příležitosti a výzvy. Drogy. 2015;75(3):243-51.
6. AIDSinfo. Panel pro antiretrovirové směrnice pro dospělé a dospívající. Pokyny pro použití antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících s HIV. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G a kol. Pokyny pro klinickou praxi EASL 2017 pro zvládání infekce virem hepatitidy B. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR a kol. Výskyt a závažnost COVID-19 u HIV pozitivních osob podstupujících antiretrovirovou terapii. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Nukleotidové analogy jako inhibitory virových polymeráz. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Dostupné z: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-HCV, nukleotidové inhibitory, přeměněné proti COVID-19. Life Sci. 2020; 248 (leden).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Srovnávací antivirová aktivita remdesiviru a anti-HIV nukleosidových analogů proti lidskému koronaviru 229E (HCoV-229E). Mol 2020, sv. 25, strana 2343. 2020; 25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Trifosfáty dvou složek v DESCOVY a TRUVADA jsou inhibitory polymerázy SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020;1-8.
13. Elfiky AA. SARS-CoV-2 Cílení ARN polymerázy (RdRp) závislé na ARN: perspektiva in silico. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Dostupné z: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882