Tenofoviirin/emtrisitabiinin päivittäinen hoito COVID-19:n ehkäisyyn Kolumbian terveydenhuoltohenkilöstössä

Tausta ja perusteet SARS-CoV-2/COVID-19:n maailmanlaajuinen vaikutus on ennennäkemätön, ja se on suurin hengitystieviruspandemia sitten vuoden 1918 influenssan. Korkea tarttuvuus, merkittävä sairastuvuus ja suhteellisen korkea kuolleisuus tietyissä väestöryhmissä, hyökkäysaste on noin 80 prosenttia ja rokotetta ei ole vielä saatavilla, pandemia ylittää terveydenhuoltojärjestelmien kapasiteetin monissa olosuhteissa(1). Terveydenhuollon henkilöstö on arvokkain resurssi vastata tämän pandemian asettamiin haasteisiin. Koska terveydenhuollon ammattilaiset ovat etulinjassa ja heillä on suuri tartuntariski, on erittäin tärkeää luoda tehokkaita ehkäisystrategioita, jotka suojaavat heitä tartunnalta (2). On erittäin tärkeää, että nämä interventiot arvioidaan tarkasti suunnitelmilla, kuten RCT, jotka tarjoavat korkeimman tason todisteita, jotta voidaan antaa suosituksia, jotka suojaavat tehokkaasti terveydenhuollon ammattilaisia ​​ja edistävät epidemian hallintaa.

Sekä käsihygieniaa että henkilökohtaisten suojavarusteiden käyttöä pidetään keskeisinä strategioina terveydenhuollon ammattilaisten infektioiden ehkäisyssä (3). On kuitenkin vain vähän tutkimuksia, joissa arvioidaan tartunnan todennäköisyyttä niiden käytöstä. Lisäksi useita farmakologisia aineita on harkittu profylaktiseksi käyttöön SARS-CoV-2-infektiossa.

Nykyään on olemassa prekliinisiä todisteita, pääasiassa in vitro, jotka osoittavat tenofoviiridisoproksiilifumaraatin/emtirisitabiinin (TDF/FTC) antiviraalisen vaikutuksen SARS-CoV-2 RNA:sta riippuvaiseen RNA-polymeraasiin. TDF/FTC on hyväksytty lääke HIV-hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Sitä käytetään laajalti HIV-tartunnan ennaltaehkäisynä ja sen jälkeen, ja se on hepatiitti B -infektion valintahoito (4-7).

Kun tiedetään, että TDF/FTC on lääke, jolla on tunnettu turvallisuusprofiili, sillä on vähän lyhytaikaisia ​​haittatapahtumia ja se pystyy estämään SARS-CoV-2:n replikaatiota in vitro, joten se on mielenkiintoinen vaihtoehto arvioida SARS-taudin ennaltaehkäisynä. CoV-2-infektio. Lisäksi äskettäin 77 590 HIV-tartunnan saaneen henkilön kliinisessä kohortissa dokumentoitiin, että TDF/FTC:tä saaneilla oli 37–57 % pienempi riski saada COVID 19 ja siihen liittyvä sairaalahoito kuin niillä, jotka käyttivät muita antiretroviraalisia lääkkeitä (8). Tästä syystä pidämme tarpeellisena ja perusteltuna arvioida TDF/FTC:n käyttöä SARS-CoV-2-infektion ehkäisyyn korkean riskin väestössä, kuten terveydenhuollon ammattilaisissa, jotka tarjoavat kliinistä hoitoa vahvistetuille tai epäiltyille COVID-19-tapauksille.

Tenofoviiri/emtrisitabiini SARS-CoV-2-infektion ehkäisyyn SARS-CoV-2 on yksijuosteinen positiivinen RNA-virus, joka on samanlainen kuin hepatiitti C-, Länsi-Niilin-, Marburg-, HIV-, Ebola-, Dengue-virus- ja Rhinovirus-virus muun muassa. RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi (RdRp) on yksi SARS-CoV-2:n (9) rakenneproteiineista. RdRp:n aktiivinen kohta on konfiguroitu kahdella peräkkäisellä aspartaattijäännöksellä, jotka työntyvät esiin beeta-käännösrakenteesta, jolloin päästään pinnalle nukleotidikanavan (10) kautta. SARS-CoV-2 RdRp:n ja SARS-CoV-1:n välinen homologia on yli 97 %, mikä helpottaa in silico -tutkimuksia (11).

In silico -tutkimukset ovat tunnistaneet antiretroviraaliset lääkkeet, jotka voivat mahdollisesti sitoa RdRp:n katalyyttisen keskuksen, kuten nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät. Tämä tieto on vahvistettu in vitro -tutkimuksissa TDF:lle, joka toimii analogisena nukleotidille, joka päättää varhain RNA-juosteen replikaation (12) Elfiky et ai. teki RdRp SARS-CoV-2 -mallin perustuen erilaisiin saatavilla oleviin proteiinipankkirakenteisiin. Sen avulla ja simuloinnilla he dokumentoivat useiden antiviraalisten aineiden, kuten IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir ja TDF/FTC, teoreettisen tehokkuuden RdRp:n estämisessä (10,13).

Lisäksi Park et ai. kehitti eläinmallin SARS-CoV-2:lle freteissä, joissa osoitettiin viruksen aiheuttama patogeenisyys, tarttuvuus ja keuhkovaurio. Kokeessa, jossa käytettiin tätä mallia, virus siirrostettiin intranasaalista reittiä, ja päivän kuluttua annettiin lukuisia molekyylejä, joilla oli potentiaalinen antiviraalinen vaikutus. Nämä molekyylit olivat: lopinaviiri/ritonaviiri, hydroksiklorokiini, TDF/FTC. Intervention kesto oli 14 päivää ja frettiryhmässä, jolle annettiin TDF/FTC:tä, oli alhaisempi lämpötila kuin kontrolliryhmässä, ja myös aikaisempi toipuminen oireista, mukaan lukien yskä, nuha ja aktiivisuuden väheneminen. Lisäksi interventioryhmän frettien nenänäytteissä havaittiin pienempi virusmäärä. Tutkituista lääkkeistä TDF/FTC osoitti parhaat tulokset kliinisten oireiden vähentämisessä ja nenän viruksen leviämisen poistamisessa (9).

Lisäksi äskettäin 77 590 HIV-tartunnan saaneen henkilön kliinisessä kohortissa dokumentoitiin, että TDF/FTC:tä saaneilla oli 37–57 % pienempi riski saada COVID 19 ja siihen liittyvä sairaalahoito kuin niillä, jotka käyttivät muita antiretroviraalisia lääkkeitä (8).

Tutkimuskysymys Mikä on tenofoviirin/emtrisitabiinin tehokkuus ja turvallisuus SARS-CoV-2-tartunnan ehkäisyssä käytettävien henkilökohtaisten suojavarusteiden lisäksi terveydenhuoltohenkilöstöllä, joka tarjoaa kliinistä hoitoa vahvistetuissa tai epäillyissä COVID-tapauksissa. 19 ensiapupoliklinikalla, COVID-osastoilla ja teho-osastolla? Yleistavoite Arvioida tenofoviirin/emtrisitabiinin tehokkuutta ja turvallisuutta SARS-CoV-2-infektion ehkäisyyn tarkoitettujen henkilökohtaisten suojavarusteiden lisäksi terveydenhuoltohenkilöstössä, joka tarjoaa kliinistä hoitoa vahvistetuille tai epäiltyille COVID-tapauksille. 19 ensiapupoliklinikalla, COVID-osastoilla ja teho-osastolla.

Erityistavoitteet

• Tenofovir Emtrisitabiinin tehokkuuden määrittäminen henkilökohtaisten suojavarusteiden (PPE) käytön lisäksi SARS-CoV-2-infektion ehkäisyyn terveydenhuollon henkilökunnalla, joka hoitaa potilaita, joilla on vahvistettu tai epäilty COVID-19 päivystyspoliklinikalla, yleisosastolla ja ICU.
• Arvioida Tenofovir Emtrisitabiinin turvallisuutta (haittatapahtumien esiintymistiheys) sen lisäksi, että henkilökohtaisia ​​suojavarusteita (PPE) käytetään SARS-CoV-2-infektion ehkäisyyn terveydenhuoltohenkilöstössä, joka hoitaa potilaita, joilla on vahvistettu tai epäilty COVID-19. ensiapupoliklinikalla, yleisosastolla ja teho-osastolla.
• Arvioida Tenofovir Emtricitabine -hoitoa päivystyspoliklinikalla, yleisosastolla ja teho-osastolla potilaita, joilla on vahvistettu tai epäilty COVID-19 hoitava terveydenhuollon henkilöstö.
• Tenofovir Emtricitabine -hoidon keskeytystiheyden määrittämiseksi mistä tahansa syystä terveydenhuoltohenkilöstöllä, joka hoitaa potilaita, joilla on vahvistettu tai epäilty COVID-19 ensiapupoliklinikalla, yleisosastolla ja teho-osastolla.
• Kuvaa ja vertailla niiden osallistujien kliinistä kulkua ja vakavuutta, joille kehittyy COVID-19 interventio- ja kontrolliryhmissä.

Opintojen suunnittelu

Satunnaistettu kolmoissokkoutettu monikeskuskliininen tutkimus, joka suoritetaan rinnakkain käsivarsille:

Käsivarsi 1 - Interventio: tenofoviiri/emtrisitabiini (300 mg / 200 mg päivässä 60 päivän ajan) + henkilökohtainen suojavarustus (PPE) käsivarsi 2 - kontrolli: lumelääke (1 tabletti päivässä 60 päivän ajan) + henkilökohtainen suojavarustus (PPE) rekrytoi 950 terveydenhuollon työntekijää, jotka tarjoavat kliinistä hoitoa vahvistettuihin tai epäiltyihin COVID-19-tapauksiin ensiapuun, COVID-osastoilla ja teho-osastolla. Heidät satunnaistetaan 1-1 interventioryhmään (Tenofovir Emtrisitabiini + PPE) tai kontrolliryhmään (Placebo + PPE), joissa kussakin ryhmässä on 475 osallistujaa.

Satunnaistusjärjestelmä lasketaan, generoidaan ja toteutetaan keskitetysti. Kun mahdollinen osallistuja suostuu osallistumaan, hänen kelpoisuusarvionsa ja kelpoisuuskriteerit täyttyvät, hänen jakamisestaan ​​naamioituneisiin tutkimusryhmiin ilmoitetaan rekrytointikeskukselle. Osallistujalle annettu allokaatio ja vastaava interventio tunnistetaan satunnaisnumerokoodilla. Vain tutkimuksen keskusapteekki tietää tämän satunnaislukukoodin ja interventio (TDF/FTC tai lumelääke) välisen vastaavuuden. Kliiniset tutkijat, osallistujat, tietovastaavat, analyytikot ja muu tutkimuksen tukihenkilöstö ovat naamioituneet osallistujalle määrätylle interventiolle.

Ensisijainen tulos

SARS-CoV-2-infektio määritellään seuraavasti:

• SARS-CoV-2-nukleiinihapon havaitseminen RT-PCR:llä mistä tahansa tutkimuksen seurannan aikana kerätyistä näytteistä
• Positiivisia IgG-vasta-aineita SARS-CoV-2:ta vastaan ​​missä tahansa tutkimuksen seurannan aikana kerätyistä näytteistä Toissijaiset tulokset
• Vakavat ja ei-vakavat haittatapahtumat
• Intervention (TDF/FTC tai lumelääke) käytön lopettaminen mistä tahansa syystä
• TDF/FTC:n noudattaminen määritellään seuraavasti: otettujen tablettien määrä / jaettujen tablettien kokonaismäärä
• SARS-CoV-2-infektioiden vakavuus seuraavien luokkien mukaan:

Oireeton infektio Lievä oireinen SARS-CoV-2-infektio ilman sairaalahoitoa Keskivaikea oireinen SARS-CoV-2-infektio, joka vaatii sairaalahoitoa, mutta ei tehohoitoyksikköä Vaikea SARS-CoV-2-infektio: hengenahdistus muiden SARS-CoV-2-oireiden kanssa, jotka vaativat tehohoitoa Kelpoisuuden arviointi Kelpoisuuden arvioimiseksi tutkimuksessa suoritetaan kliininen arviointi, RT-PCR SARS-CoV-2:lle, IgG-vasta-aineet SARS-CoV-2:ta vastaan, täydellinen verenkuva, kreatiniinitasot, fosforipitoisuudet, ASAT, ALT, Bilirubiini, betaHCG (naiset), anti HBsAg ja HIV-testaus.

Seuranta

Satunnaistamisen jälkeen osallistujilla on neljä seurantakäyntiä:

Käynti 1: 20 päivän kohdalla, joka koostuu kliinisestä arvioinnista, hoitoon sitoutumisen ja mahdollisten haittatapahtumien arvioinnista.

Käynti 2: 40 päivän kohdalla, joka koostuu kliinisestä arvioinnista, hoitoon sitoutumisen ja mahdollisten haittatapahtumien arvioinnista. Laboratorioarvio, joka koostuu SARS-CoV-2:n vastaisista IgG-vasta-aineista ja kreatiniinitasoista.

Käynti 3: 60 päivän kohdalla, joka koostuu kliinisestä arvioinnista, hoitoon sitoutumisen ja mahdollisten haittatapahtumien arvioinnista. Laboratorioarviointi, joka koostuu SARS-CoV-2:n RT-PCR:stä, täydellinen verenkuva, kreatiniinitasot, AST, ALT, beetaHCG.

Vierailu 4: 75 päivän kohdalla, joka koostuu kliinisestä arvioinnista ja laboratorioarvioinnista, joka koostuu SARS-CoV-2:n vastaisista IgG-vasta-aineista.

Kriteerit tutkimuksen peruuttamiselle

Minkä tahansa seuraavista ehdoista esiintyminen milloin tahansa seurannan aikana määrää osallistujan vetäytymisen tutkimuksesta:

• Asteen 2 tai korkeammat poikkeamat munuaisten toiminnan mitatuissa parametreissa.
• Kliininen indikaatio aloittaa lääke, jolla on merkittäviä yhteisvaikutuksia TDF/FTC:n kanssa
• Interventioon liittyvän vakavan haittatapahtuman esiintyminen kliinisen tutkijan arvion mukaan.
• Minkä tahansa haitallisen tapahtuman esiintyminen, joka määrää, että osallistuja haluaa keskeyttää toimenpiteen.
• Osallistujan päätös vetäytyä tutkimuksesta mistä tahansa syystä Tilastollinen analyysi Analyysi, jonka tarkoituksena on käsitellä riskisuhdetta 95 %:n luottamusvälillä käyttäen yksimuuttujaista Cox-mallia. Jos käsivarsien välillä on epätasapainoa asiaankuuluvissa lopputuloksen ennustajissa, säätelee niitä käyttämällä monimuuttujaa Cox-mallia.

Viitteet

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. COVID-19:n hyökkäysnopeus vuodessa. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et ai. Raportti 9: Muiden kuin lääkkeiden aiheuttamien interventioiden (NPI) vaikutus COVID19-kuolleisuuden ja terveydenhuollon kysynnän vähentämiseen [Internet]. 2020 maaliskuu [lainaus 27. maaliskuuta 2020]. Saatavilla: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Diatautien torjunta- ja ehkäisykeskukset. Yhdysvaltain väliaikaiset ohjeet koronavirustautia (COVID-19) sairastavien potilaiden riskinarviointia ja kansanterveyden hallintaa varten terveydenhuoltoympäristössä.
4. OMS. ANTIRETROVIRUUSLÄÄKKEIDEN KÄYTTÖ HIV-INFEKTION HOITOON JA ESTÄMISEEN. 2016; 480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Altistumista edeltävä profylaksi HIV-tartunnan ehkäisemiseksi: nykyinen tila, tulevaisuuden mahdollisuudet ja haasteet. Huumeet. 2015;75(3):243-51.
6. AIDS info. Paneeli antiretroviraalisista ohjeista aikuisille ja nuorille. Ohjeet antiretroviraalisten aineiden käyttöön aikuisilla ja nuorilla, joilla on HIV. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et ai. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines hepatiitti B -virusinfektion hallintaan. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et ai. COVID-19:n ilmaantuvuus ja vakavuus HIV-positiivisilla henkilöillä, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Nukleotidianalogit viruspolymeraasien estäjinä. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Saatavilla osoitteesta: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anti-HCV, nukleotidin estäjät, uudelleenkäyttö COVID-19:ää vastaan. Life Sci. 2020;248 (tammikuu).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Remdesivirin ja anti-HIV-nukleosidianalogien vertaileva antiviraalinen aktiivisuus ihmisen koronavirusta 229E (HCoV-229E) vastaan. Mol 2020, osa 25, sivu 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et ai. Kahden komponentin trifosfaatit DESCOVYssa ja TRUVADAssa ovat SARS-CoV-2-polymeraasin estäjiä. bioRxiv. 2020;1-8.
13. Elfiky AA. SARS-CoV-2 ARN-riippuvainen ARN-polymeraasi (RdRp) -kohdistus: in silico -perspektiivi. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Saatavilla osoitteesta: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882