Daglig regime af Tenofovir/Emtricitabin som forebyggelse af COVID-19 hos sundhedspersonale i Colombia

Baggrund og begrundelse Den globale påvirkning af SARS-CoV-2/COVID-19 er uden fortilfælde, og det er den største pandemi af en luftvejsvirus siden 1918-influenzaen. Med høj smitsomhed, betydelig sygelighed og relativt høj dødsfald i specifikke grupper af befolkningen, en angrebsrate på ca. 80 % og endnu ingen tilgængelig vaccine, vil pandemien overstige sundhedsvæsenets kapacitet i mange miljøer(1). Sundhedspersonalet repræsenterer den mest værdifulde ressource til at reagere på de udfordringer, som denne pandemi pålægger. Da sundhedspersonale er i frontlinjen af ​​respons og har en høj risiko for infektion, er det ekstremt vigtigt at etablere effektive forebyggelsesstrategier, der beskytter dem mod at blive smittet (2). Det er afgørende, at disse interventioner evalueres nøje med designs såsom RCT, der giver det højeste niveau af evidens, for at komme med anbefalinger, der effektivt beskytter sundhedspersonale og bidrager til at kontrollere epidemien.

Både håndhygiejne og brugen af ​​personligt beskyttelsesudstyr (PPE) betragtes som nøglestrategier til forebyggelse af infektion hos sundhedspersonale (3). Der er dog få undersøgelser, der estimerer sandsynligheden for infektion med deres brug. Desuden er flere farmakologiske midler blevet overvejet til profylaktisk anvendelse ved SARS-CoV-2-infektion.

Fra i dag er der prækliniske beviser, primært in vitro, der indikerer antiviral effekt af Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtiricitabine (TDF/FTC) på SARS-CoV-2 RNA-afhængig RNA-polymerase. TDF/FTC er et godkendt lægemiddel til HIV-behandling i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Det er meget udbredt som HIV præ- og posteksponeringsprofylakse, og det er valgterapien for hepatitis B-infektion (4-7).

Ved at TDF/FTC er et lægemiddel med en kendt sikkerhedsprofil, har lav frekvens af kortvarige bivirkninger og er i stand til at hæmme SARS-CoV-2 replikation in vitro, er det et interessant alternativ at evaluere som profylakse for SARS- CoV-2 infektion. Desuden blev det for nylig, i en klinisk kohorte på 77590 personer, der lever med HIV, dokumenteret, at de, der fik TDF/FTC, havde en risiko for COVID 19 og relateret hospitalsindlæggelse mellem 37 og 57 % lavere end dem, der tog anden antiretroviral medicin (8) Derfor anser vi det for relevant og berettiget at evaluere brugen af ​​TDF/FTC til forebyggelse af SARS-CoV-2-infektion i en højrisikopopulation, såsom sundhedspersonale, der yder klinisk pleje til bekræftede eller mistænkte tilfælde af COVID-19.

Tenofovir/Emtricitabin som profylakse mod SARS-CoV-2-infektion SARS-CoV-2 er en enkeltstrenget positiv-sense RNA-virus, der ligner Hepatitis C-virus, West Nile-virus, Marburg, HIV, Ebola, Dengue-virus og Rhinovirus blandt andre. Den RNA-afhængige RNA-polymerase (RdRp) er et af de strukturelle proteiner i SARS-CoV-2(9). Det aktive sted for RdRp er konfigureret af to på hinanden følgende aspartatrester, som rager ud fra en beta-turstruktur, hvilket gør det tilgængeligt for overfladen gennem nukleotidkanalen (10). Homologien mellem SARS-CoV-2 RdRp og SARS-CoV-1 er højere end 97 %, hvilket letter i silico-undersøgelser (11).

I silico-studier har man identificeret antiretrovirale lægemidler med potentiel evne til at binde det katalytiske center af RdRp, såsom nukleosid revers transkriptasehæmmere. Denne information er blevet bekræftet in vitro-undersøgelser for TDF, der fungerer som analog til et nukleotid, der tidligt afslutter replikationen af ​​RNA-strengen (12) Elfiky et al. lavet en RdRp SARS-CoV-2 model baseret på forskellige tilgængelige strukturer i proteinbanker. Ved at bruge det og gennem simulering dokumenterede de den teoretiske effektivitet af adskillige antivirale midler såsom IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir og TDF/FTC til inhibering af RdRp (10,13).

Endvidere har Park et al. udviklet en dyremodel af SARS-CoV-2 i fritter, hvor patogeniciteten, overførbarheden og lungeskaden forårsaget af virussen blev påvist. I et eksperiment med denne model blev virussen inokuleret ad den intranasale vej, og en dag efter blev adskillige molekyler med potentiel antiviral effekt administreret. Disse molekyler var: Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquine, TDF/FTC. Varigheden af ​​interventionen var 14 dage, og ildergruppen, der fik TDF/FTC, udviste lavere temperatur sammenlignet med kontrolgruppen, og også en tidligere bedring efter tegn, herunder hoste, rhinoré og reduktion af aktivitet. Desuden blev der påvist en lavere belastning af virus i næseprøverne fra fritter i interventionsgruppen. Fra de undersøgte lægemidler viste TDF/FTC de bedste resultater med hensyn til at reducere kliniske tegn og fjerne nasal viral udskillelse (9).

Desuden blev det for nylig, i en klinisk kohorte på 77590 personer, der lever med HIV, dokumenteret, at de, der fik TDF/FTC, havde en risiko for COVID 19 og relateret hospitalsindlæggelse mellem 37 og 57 % lavere end dem, der tog anden antiretroviral medicin (8)

Forskningsspørgsmål Hvad er effektiviteten og sikkerheden af ​​Tenofovir/Emtricitabine ud over brugen af ​​personligt beskyttelsesudstyr (PPE) til forebyggelse af SARS-CoV-2-infektion hos sundhedspersonale, der yder klinisk pleje til bekræftede eller formodede tilfælde af COVID- 19 på skadestuen, COVID-afdelinger og intensivafdeling? Generelt mål At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Tenofovir/Emtricitabine ud over brugen af ​​personligt beskyttelsesudstyr (PPE) til forebyggelse af SARS-CoV-2-infektion hos sundhedspersonale, der yder klinisk pleje til bekræftede eller mistænkte tilfælde af COVID- 19 på skadestuen, COVID-afdelinger og intensivafdelingen.

Specifikke mål

• For at bestemme effektiviteten af ​​Tenofovir Emtricitabine ud over brugen af ​​personligt beskyttelsesudstyr (PPE) til forebyggelse af SARS-CoV-2-infektion hos sundhedspersonale, der tager sig af patienter med bekræftet eller formodet COVID-19 på skadestuen, almindelig afdeling og ICU.
• For at evaluere sikkerheden (hyppigheden af ​​uønskede hændelser) af Tenofovir Emtricitabine ud over brugen af ​​personligt beskyttelsesudstyr (PPE) til forebyggelse af SARS-CoV-2-infektion hos sundhedspersonale, der tager sig af patienter med bekræftet eller formodet COVID-19 i skadestue, almen afdeling og intensivafdeling.
• At evaluere overholdelse af Tenofovir Emtricitabine af sundhedspersonale, der tager sig af patienter med bekræftet eller formodet COVID-19 på skadestuen, den almindelige afdeling og intensivafdelingen.
• For at bestemme hyppigheden af ​​seponering af Tenofovir Emtricitabine af enhver grund hos sundhedspersonale, der tager sig af patienter med bekræftet eller formodet COVID-19 på skadestuen, den almindelige afdeling og intensivafdelingen.
• At beskrive og sammenligne det kliniske forløb og sværhedsgraden af ​​deltagere, der udvikler COVID-19 i interventions- og kontrolgrupperne.

Studere design

Randomiseret triple-blindet multicentrisk klinisk forsøg, udført parallelt, med til arme:

Arm 1- Intervention: Tenofovir/Emtricitabin (300 mg / 200 mg dagligt i 60 dage) + personligt beskyttelsesudstyr (PPE) Arm 2- Kontrol: Placebo (1 tablet dagligt i 60 dage) + personligt beskyttelsesudstyr (PPE) Undersøgelsen vil rekruttere 950 sundhedspersonale, der yder klinisk pleje til bekræftede eller formodede tilfælde af COVID-19 på skadestuen, COVID-afdelinger og intensivafdelinger. De vil blive randomiseret 1 til 1 til interventionsgruppen (Tenofovir Emtricitabine + PPE) eller til kontrolgruppen (Placebo + PPE), med 475 deltagere i hver gruppe.

Randomiseringsordningen vil blive beregnet genereret og gennemført centralt. Når en potentiel deltager er indforstået med at deltage, er evalueret for berettigelse og opfylder berettigelseskriterierne, informeres rekrutteringscentret om hans tildeling til de maskerede undersøgelsesarme. Tildelingen og den tilsvarende intervention givet til deltageren vil blive identificeret med en tilfældig talkode. Kun den centrale farmaceut i undersøgelsen vil kende overensstemmelsen mellem denne tilfældige nummerkode og interventionen (TDF/FTC eller placebo). De kliniske efterforskere, deltagerne, dataadministratorerne, analytikerne og andet støttepersonale i undersøgelsen er maskeret over for den intervention, der er tildelt deltageren.

Primært resultat

SARS-CoV-2 infektion defineret som:

• Påvisning af SARS-CoV-2-nukleinsyre ved hjælp af RT-PCR i en hvilken som helst af de prøver, der blev indsamlet under undersøgelsesopfølgningen
• Positive IgG-antistoffer mod SARS-CoV-2 i en hvilken som helst af prøverne indsamlet under undersøgelsesopfølgningen Sekundære resultater
• Alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger
• Ophør med at bruge interventionen (TDF/FTC eller placebo) uanset årsag
• Overholdelse af TDF/FTC defineret som: antal taget tabletter/samlet antal dispenserede tabletter
• Sværhedsgraden af ​​SARS-CoV-2-infektioner i henhold til følgende kategorier:

Asymptomatisk infektion Mild symptomatisk SARS-CoV-2-infektion uden behov for hospitalsindlæggelse Moderat symptomatisk SARS-CoV-2-infektion, der kræver indlæggelse, men ingen intensivafdeling Alvorlig SARS-CoV-2-infektion: dyspnø med andre SARS-CoV-2-symptomer, der kræver indlæggelse på intensivafdeling Evaluering af egnethed Til vurdering af egnethed vil undersøgelsen udføre en klinisk evaluering, RT-PCR for SARS-CoV-2, IgG antistoffer mod SARS-CoV-2, Komplet blodtælling, kreatininniveauer, fosforniveauer, AST, ALT, Bilirubin, betaHCG (kvinder), anti-HBsAg og HIV-test.

Opfølgning

Efter randomisering vil deltagerne have fire opfølgningsbesøg:

Besøg 1: Efter 20 dage, bestående af en klinisk evaluering, vurdering af adhærens og eventuelle uønskede hændelser.

Besøg 2: Efter 40 dage, bestående af en klinisk evaluering, vurdering af adhærens og eventuelle uønskede hændelser. Laboratorievurdering bestående af IgG-antistoffer mod SARS-CoV-2 og kreatininniveauer.

Besøg 3: Efter 60 dage, bestående af en klinisk evaluering, vurdering af adhærens og eventuelle uønskede hændelser. Laboratorievurdering bestående af RT-PCR for SARS-CoV-2, Komplet blodtælling, kreatininniveauer, AST, ALT, betaHCG.

Besøg 4: Efter 75 dage, bestående af en klinisk evaluering og laboratorievurdering bestående af IgG-antistoffer mod SARS-CoV-2.

Kriterier for tilbagetrækning af undersøgelsen

Tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende tilstande på ethvert tidspunkt under opfølgningen afgør deltagerens tilbagetrækning fra undersøgelsen:

• Grad 2 eller højere abnormiteter i de målte parametre for nyrefunktion.
• En klinisk indikation for at starte et lægemiddel med signifikante interaktioner med TDF/FTC
• Forekomsten af ​​enhver alvorlig uønsket hændelse relateret til interventionen ifølge evalueringen fra de kliniske efterforskere.
• Forekomsten af ​​enhver uønsket hændelse, der bestemmer, at deltageren ønsker at afbryde interventionen.
• Deltagerens beslutning om at trække sig fra undersøgelsen af ​​en eller anden grund Statistisk analyseanalyse ved intention om at behandle, med estimering af et Hazard Ratio med 95 % konfidensinterval, ved hjælp af en univariat Cox-model. I tilfælde af ubalance mellem armene i relevante prædiktorer af udfaldet med vil justere dem ved hjælp af en multivariabel Cox Model.

Referencer

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Angrebsraten for COVID-19 på et år. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapport 9: Effekten af ​​ikke-farmaceutiske interventioner (NPI'er) for at reducere COVID19-dødelighed og sundhedsefterspørgsel [Internet]. 2020 marts [27 marts 2020]. Tilgængelig på: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Center for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse. Midlertidig amerikansk vejledning for risikovurdering og folkesundhedsstyring af sundhedspersonale med potentiel eksponering i sundhedsmiljøer til patienter med Coronavirus-sygdom (COVID-19).
4. OMS. ANVENDELSE AF ANTIRETROVIRALE stoffer til behandling og forebyggelse af HIV-infektion. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Præ-eksponeringsprofylakse for at forhindre HIV-infektion: Nuværende status, fremtidige muligheder og udfordringer. Narkotika. 2015;75(3):243-51.
6. AIDS info. Panel om antiretrovirale retningslinjer for voksne og unge. Retningslinjer for brug af antiretrovirale midler hos voksne og unge med hiv. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. EASL 2017 kliniske retningslinjer for håndtering af hepatitis B-virusinfektion. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Forekomst og sværhedsgrad af COVID-19 hos HIV-positive personer, der modtager antiretroviral terapi. Ann Praktikant Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Nukleotidanaloger som inhibitorer af virale polymeraser. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Tilgængelig fra: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pd
10. Elfiky AA. Anti-HCV, nukleotidhæmmere, genanvendelse mod COVID-19. Life Sci. 2020;248(januar).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Sammenlignende antiviral aktivitet af Remdesivir og anti-HIV-nukleosidanaloger mod Human Coronavirus 229E (HCoV-229E). Mol 2020, bind 25, side 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Triphosphater af de to komponenter i DESCOVY og TRUVADA er hæmmere af SARS-CoV-2-polymerasen. bioRxiv. 2020; 1-8.
13. Elfiky AA. SARS-CoV-2 ARN-afhængig ARN-polymerase (RdRp)-målretning: et in silico-perspektiv. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Tilgængelig fra: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882