Ежедневный режим приема тенофовира/эмтрицитабина в качестве профилактики COVID-19 у медицинского персонала в Колумбии

Предыстория и обоснование Глобальное воздействие SARS-CoV-2/COVID-19 беспрецедентно, и это крупнейшая пандемия респираторного вируса со времен гриппа 1918 года. При высокой заразности, высокой заболеваемости и относительно высокой смертности в определенных группах населения, уровне заболеваемости примерно 80% и отсутствии вакцины пандемия превысит возможности систем здравоохранения во многих условиях (1). Медицинский персонал представляет собой наиболее ценный ресурс для решения проблем, вызванных этой пандемией. Поскольку медицинские работники находятся на переднем крае реагирования и подвергаются высокому риску заражения, чрезвычайно важно разработать эффективные стратегии профилактики, которые защитят их от заражения (2). Крайне важно, чтобы эти вмешательства были тщательно оценены с помощью таких дизайнов, как РКИ, которые обеспечивают самый высокий уровень доказательности, чтобы дать рекомендации, которые эффективно защищают медицинских работников и способствуют борьбе с эпидемией.

Как гигиена рук, так и использование средств индивидуальной защиты (СИЗ) считаются ключевыми стратегиями профилактики инфекции среди медицинских работников (3). Однако исследований, оценивающих вероятность заражения при их использовании, немного. Более того, несколько фармакологических агентов рассматривались для профилактического применения при инфекции SARS-CoV-2.

На сегодняшний день имеются доклинические данные, главным образом in vitro, указывающие на противовирусный эффект тенофовира дизопроксила фумарата/эмтирицитабина (TDF/FTC) на РНК-зависимую РНК-полимеразу SARS-CoV-2. TDF/FTC является одобренным препаратом для лечения ВИЧ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Он широко используется в качестве профилактики ВИЧ до и после контакта, а также является избирательной терапией при инфекции гепатита В (4-7).

Зная, что TDF/FTC является препаратом с известным профилем безопасности, имеет низкую частоту краткосрочных нежелательных явлений и способен ингибировать репликацию SARS-CoV-2 in vitro, это интересная альтернатива для оценки в качестве средства профилактики SARS-CoV-2. Заражение КоВ-2. Кроме того, недавно в клинической когорте из 77 590 человек, живущих с ВИЧ, было документально подтверждено, что у тех, кто получал TDF/FTC, риск COVID-19 и связанных с этим госпитализаций был на 37–57 % ниже, чем у тех, кто принимал другие антиретровирусные препараты (8). Следовательно, мы считаем уместным и оправданным оценить использование TDF/FTC для профилактики инфекции SARS-CoV-2 среди групп высокого риска, таких как медицинские работники, оказывающие клиническую помощь подтвержденным или подозреваемым случаям COVID-19.

Тенофовир/Эмтрицитабин в качестве профилактики инфекции SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с положительным смыслом, подобный вирусу гепатита С, вирусу Западного Нила, Марбургу, ВИЧ, Эболе, вирусу денге и риновирусу среди других. РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) является одним из структурных белков SARS-CoV-2(9). Активный сайт RdRp состоит из двух последовательных остатков аспартата, которые выступают из структуры бета-витка, делая доступными поверхность через нуклеотидный канал (10). Гомология между RdRp SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 превышает 97%, что облегчает исследования in silico (11).

Исследования in silico выявили антиретровирусные препараты с потенциальной способностью связывать каталитический центр RdRp, такие как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эта информация была подтверждена исследованиями in vitro для TDF, который действует как аналог нуклеотида, который рано завершает репликацию цепи РНК (12) Elfiky et al. создали модель RdRp SARS-CoV-2 на основе различных доступных структур белковых банков. Используя его и моделируя, они задокументировали теоретическую эффективность нескольких противовирусных препаратов, таких как IDX-184, софосбувир, рибавирина и ремдисивир и TDF/FTC, для ингибирования RdRp (10,13).

Кроме того, Парк и соавт. разработали животную модель SARS-CoV-2 на хорьках, в которой были продемонстрированы патогенность, трансмиссивность и повреждение легких, вызванное вирусом. В эксперименте с использованием этой модели вирус вводили интраназально, а через день вводили многочисленные молекулы с потенциальным противовирусным эффектом. Этими молекулами были: лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин, TDF/FTC. Продолжительность вмешательства составила 14 дней, и у группы хорьков, получавших TDF/FTC, была более низкая температура по сравнению с контрольной группой, а также более раннее выздоровление от признаков, включая кашель, ринорею и снижение активности. Более того, в пробах из носа хорьков в экспериментальной группе была обнаружена более низкая вирусная нагрузка. Из изученных препаратов TDF/FTC показал наилучшие результаты в уменьшении клинических признаков и очистке носового выделения вируса (9).

Кроме того, недавно в клинической когорте из 77 590 человек, живущих с ВИЧ, было документально подтверждено, что у тех, кто получал TDF/FTC, риск COVID-19 и связанных с этим госпитализаций был на 37–57 % ниже, чем у тех, кто принимал другие антиретровирусные препараты (8).

Вопрос исследования Какова эффективность и безопасность тенофовира/эмтрицитабина в дополнение к использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ) для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 у медицинского персонала, который оказывает клиническую помощь пациентам с подтвержденным или подозреваемым заболеванием COVID-19? 19 в отделении неотложной помощи, отделениях COVID и отделении интенсивной терапии? Общая цель Оценить эффективность и безопасность тенофовира/эмтрицитабина в дополнение к использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ) для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 у медицинского персонала, оказывающего клиническую помощь пациентам с подтвержденным или подозреваемым диагнозом COVID-19. 19 в отделении неотложной помощи, отделениях COVID и отделении интенсивной терапии.

Конкретные цели

• Определить эффективность тенофовира эмтрицитабина в дополнение к использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ) для профилактики инфекции SARS-CoV-2 у медицинского персонала, осуществляющего уход за пациентами с подтвержденным или подозреваемым COVID-19 в отделении неотложной помощи, общей палате. и интенсивной терапии.
• Оценить безопасность (частоту нежелательных явлений) тенофовира эмтрицитабина в дополнение к использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ) для профилактики инфекции SARS-CoV-2 у медицинского персонала, осуществляющего уход за пациентами с подтвержденным или подозреваемым COVID-19 в отделение неотложной помощи, общая палата и отделение интенсивной терапии.
• Оценить соблюдение режима приема тенофовира эмтрицитабина медицинским персоналом, осуществляющим уход за пациентами с подтвержденным или подозреваемым COVID-19 в отделении неотложной помощи, общей палате и отделении интенсивной терапии.
• Определить частоту прекращения приема тенофовира эмтрицитабина по любой причине медицинским персоналом, ухаживающим за пациентами с подтвержденным или подозреваемым COVID-19 в отделении неотложной помощи, общей палате и отделении интенсивной терапии.
• Описать и сравнить клиническое течение и тяжесть течения у участников, у которых развился COVID-19, в группе вмешательства и в контрольной группе.

Дизайн исследования

Рандомизированное тройное слепое многоцентровое клиническое исследование, проведенное параллельно, с группами:

Группа 1 — вмешательство: тенофовир/эмтрицитабин (300 мг / 200 мг ежедневно в течение 60 дней) + средства индивидуальной защиты (СИЗ) Группа 2 — контроль: плацебо (1 таблетка в день в течение 60 дней) + средства индивидуальной защиты (СИЗ). нанять 950 медицинских работников, которые оказывают клиническую помощь подтвержденным или подозреваемым случаям COVID-19 в отделении неотложной помощи, отделениях COVID и отделении интенсивной терапии. Они будут рандомизированы 1 к 1 в группу вмешательства (тенофовир, эмтрицитабин + СИЗ) или в контрольную группу (плацебо + СИЗ), по 475 участников в каждой группе.

Схема рандомизации будет рассчитана, сгенерирована и реализована централизованно. После того, как потенциальный участник соглашается участвовать, оценивается на соответствие критериям и соответствует критериям приемлемости, его распределение в группы исследования в маске информируется в центр набора. Распределение и соответствующее вмешательство, данное участнику, будут идентифицированы кодом случайного числа. Только центральный фармацевт исследования будет знать соответствие между этим случайным числовым кодом и вмешательством (TDF/FTC или плацебо). Клинические исследователи, участники, менеджеры данных, аналитики и другой вспомогательный персонал исследования замаскированы для вмешательства, назначенного участнику.

Основной результат

Инфекция SARS-CoV-2 определяется как:

• Обнаружение нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 с помощью ОТ-ПЦР в любом из образцов, собранных в ходе последующего наблюдения
• Положительные IgG-антитела против SARS-CoV-2 в любом из образцов, собранных в ходе последующего наблюдения Вторичные результаты
• Серьезные и несерьезные нежелательные явления
• Прекращение использования вмешательства (TDF/FTC или плацебо) по любой причине
• Приверженность TDF/FTC определяется как: количество принятых таблеток/общее количество выданных таблеток
• Тяжесть инфекции SARS-CoV-2 в соответствии со следующими категориями:

Бессимптомная инфекция Легкая симптоматическая инфекция SARS-CoV-2 без необходимости госпитализации Умеренная симптоматическая инфекция SARS-CoV-2, требующая госпитализации, но без отделения интенсивной терапии Тяжелая инфекция SARS-CoV-2: одышка с другими симптомами SARS-CoV-2, требующая госпитализации в отделение интенсивной терапии Оценка приемлемости Для оценки приемлемости в исследовании будет проведена клиническая оценка, ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2, антитела IgG против SARS-CoV-2, общий анализ крови, уровни креатинина, уровни фосфора, АСТ, АЛТ, Билирубин, бета-ХГЧ (женщины), анти-HBsAg и тестирование на ВИЧ.

Следовать за

После рандомизации у участников будет четыре визита для последующего наблюдения:

Визит 1: через 20 дней, состоящий из клинической оценки, оценки приверженности и любых нежелательных явлений.

Визит 2: через 40 дней, состоящий из клинической оценки, оценки приверженности и любых нежелательных явлений. Лабораторная оценка, состоящая из антител IgG против SARS-CoV-2 и уровня креатинина.

Визит 3: через 60 дней, состоящий из клинической оценки, оценки приверженности и любых нежелательных явлений. Лабораторное обследование, состоящее из ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2, общего анализа крови, уровня креатинина, АСТ, АЛТ, бета-ХГЧ.

Визит 4: через 75 дней, состоящий из клинической оценки и лабораторной оценки, состоящей из антител IgG против SARS-CoV-2.

Критерии прекращения исследования

Наличие любого из следующих условий в любой момент наблюдения определяет исключение участника из исследования:

• Нарушения измеренных параметров почечной функции 2 степени или выше.
• Клиническое показание для начала приема препарата со значительным взаимодействием с TDF/FTC.
• Возникновение любого серьезного нежелательного явления, связанного с вмешательством, согласно оценке клинических исследователей.
• Возникновение любого неблагоприятного события, которое определяет, что участник хочет прервать вмешательство.
• Решение участника выйти из исследования по любой причине Статистический анализ Анализ намерения лечить с оценкой отношения рисков с доверительным интервалом 95% с использованием одномерной модели Кокса. В случае дисбаланса между руками в релевантных предикторах исхода мы будем корректировать их с помощью многопараметрической модели Кокса.

использованная литература

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Уровень заболеваемости COVID-19 за год. :3-5.
2. Фергюсон Н., Лейдон Д., Неджати Гилани Г., Имаи Н., Эйнсли К., Багелин М. и др. Отчет 9: Влияние немедикаментозных вмешательств (НФВ) на снижение смертности от COVID-19 и потребности в медицинской помощи [Интернет]. март 2020 г. [цитируется 27 марта 2020 г.]. Доступен по ссылке: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Временное руководство США по оценке рисков и управлению общественным здравоохранением для медицинского персонала с потенциальным контактом в медицинских учреждениях с пациентами с коронавирусным заболеванием (COVID-19).
4. ОМС. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИРЕТРОВИРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ. 2016;480.
5. Краков Д.С., Майер К.Х. Доконтактная профилактика для предотвращения заражения ВИЧ: текущее состояние, будущие возможности и проблемы. Наркотики. 2015;75(3):243-51.
6. СПИДинфо. Группа по антиретровирусным рекомендациям для взрослых и подростков. Руководство по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков с ВИЧ. Dep Heal Hum Serv [Интернет].2018;298.
7. Лампертико П., Агарвал К., Берг Т., Бути М., Янссен ХЛА, Папатеодоридис Г. и др. Клинические практические рекомендации EASL 2017 по ведению инфекции, вызванной вирусом гепатита В. J Гепатол. 2017;67(2):370-98.
8. дель Амо Дж., Поло Р., Морено С., Диас А., Мартинес Э., Аррибас Дж. Р. и др. Заболеваемость и тяжесть COVID-19 у ВИЧ-позитивных лиц, получающих антиретровирусную терапию. Энн Интерн Мед. 2020.
9. Ю Дж., Кумар С., Ли Х, Йокуш С., Руссо Дж.Дж. Аналоги нуклеотидов как ингибиторы вирусных полимераз. bioRxiv [Интернет]. 2020;1:2020.01.30.927574. Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Эльфикий АА. Анти-ВГС, нуклеотидные ингибиторы, перепрофилированные против COVID-19. Жизнь наук. 2020; 248 (январь).
11. Паранг К., Эль-Сайед Н.С., Каземини А.Дж., Тивари Р.К. Сравнительная противовирусная активность ремдесивира и аналогов нуклеозидов против ВИЧ в отношении человеческого коронавируса 229E (HCoV-229E). Мол 2020, том 25, страница 2343. 2020;25(10):2343.
12. Джокуш С., Тао С., Ли С., Андерсон Т.К., Чиен М., Кумар С. и др. Трифосфаты двух компонентов DESCOVY и TRUVADA являются ингибиторами полимеразы SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020;1-8.
13. Эльфикий АА. Нацеливание на ARN-зависимую ARN-полимеразу (RdRp) SARS-CoV-2: перспектива in silico. J Biomol Struct Dyn [Интернет]. 2020;0(0):1-9. Доступно по адресу: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882.