替诺福韦/恩曲他滨作为哥伦比亚医护人员 COVID-19 预防措施的每日养生法

背景和基本原理 SARS-CoV-2/COVID-19 的全球影响是前所未有的，是自 1918 年流感以来最严重的呼吸道病毒大流行。 由于传染性高、发病率高、在特定人群中死亡率相对较高，发病率约为 80%，而且目前还没有可用的疫苗，因此在许多情况下，大流行将超出医疗保健系统的承受能力 (1)。 医护人员是应对这一流行病带来的挑战的最宝贵资源。 由于医疗保健专业人员处于响应的第一线并且处于高感染风险中，因此建立有效的预防策略以保护他们免受感染是极其重要的 (2)。 至关重要的是，这些干预措施必须通过提供最高水平证据的随机对照试验等设计进行严格评估，以提出有效保护医疗保健专业人员并有助于控制流行病的建议。

手部卫生和个人防护装备 (PPE) 的使用被认为是医护人员预防感染的关键策略 (3)。 然而，很少有研究估计使用它们的感染概率。 此外，已考虑将几种药物用于预防 SARS-CoV-2 感染。

截至今天，有临床前证据（主要是体外证据）表明替诺福韦地索普西富马酸盐/恩替西他滨 (TDF/FTC) 对依赖 SARS-CoV-2 RNA 的 RNA 聚合酶具有抗病毒作用。 TDF/FTC 是经批准的与其他抗逆转录病毒药物联合治疗 HIV 的药物。 它被广泛用作 HIV 暴露前后的预防，并且是乙型肝炎感染的首选疗法 (4-7)。

知道 TDF/FTC 是一种具有已知安全性的药物，短期不良事件发生频率低，并且能够在体外抑制 SARS-CoV-2 复制，因此它是一种有趣的评估 SARS 预防的替代方法- CoV-2 感染。 此外，最近，在 77590 名 HIV 感染者的临床队列中，据记载，那些接受 TDF/FTC 的人感染 COVID 19 和相关住院的风险比那些服用其他抗逆转录病毒药物的人低 37% 至 57% (8)因此，我们认为评估使用 TDF/FTC 在高危人群中预防 SARS-CoV-2 感染是相关且合理的，例如为确诊或疑似 COVID-19 病例提供临床护理的医疗保健专业人员。

替诺福韦/恩曲他滨作为 SARS-CoV-2 感染的预防剂 SARS-CoV-2 是一种单链正义 RNA 病毒，类似于丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、马尔堡病毒、HIV、埃博拉病毒、登革热病毒和鼻病毒等。 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 是 SARS-CoV-2(9) 的结构蛋白之一。 RdRp 的活性位点由两个从 β 转角结构突出的连续天冬氨酸残基构成，可通过核苷酸通道 (10) 到达表面。 SARS-CoV-2 RdRp 和 SARS-CoV-1 之间的同源性高于 97%，从而促进了计算机研究 (11)。

计算机模拟研究已经确定了具有结合 RdRp 催化中心的潜在能力的抗逆转录病毒药物，例如核苷逆转录酶抑制剂。 此信息已在 TDF 的体外研究中得到证实，TDF 充当核苷酸的类似物，可提前完成 RNA 链的复制 (12) Elfiky 等人。基于蛋白质库中不同的可用结构制作了 RdRp SARS-CoV-2 模型。 使用它并通过模拟，他们记录了几种抗病毒药物（例如 IDX-184、Sofosbuvir、Ribavirina y Remdisivir 和 TDF/FTC）抑制 RdRp 的理论有效性 (10,13)。

此外，Park 等人。在雪貂中开发了 SARS-CoV-2 动物模型，证明了该病毒的致病性、传播性和肺损伤。 在使用该模型的实验中，病毒通过鼻内途径接种，一天后，大量具有潜在抗病毒作用的分子被给药。 这些分子是：洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹、TDF/FTC。 干预的持续时间为 14 天，与对照组相比，给予 TDF/FTC 的雪貂组体温更低，并且咳嗽、流鼻涕和活动减少等体征恢复得更早。 此外，在干预组的雪貂鼻腔样本中检测到较低的病毒载量。 从所研究的药物来看，TDF/FTC 在减少临床症状和清除鼻腔病毒脱落方面表现出最佳效果 (9)。

此外，最近，在 77590 名 HIV 感染者的临床队列中，据记载，那些接受 TDF/FTC 的人感染 COVID 19 和相关住院的风险比那些服用其他抗逆转录病毒药物的人低 37% 至 57% (8)

研究问题 除了使用个人防护装备 (PPE) 为 COVID-19 确诊或疑似病例提供临床护理的医护人员预防 SARS-CoV-2 感染外，替诺福韦/恩曲他滨的有效性和安全性是什么？ 19 在急诊室、COVID 病房和 ICU？ 总体目标 评估除使用个人防护装备 (PPE) 外，替诺福韦/恩曲他滨在为 COVID-19 确诊或疑似病例提供临床护理的医护人员中预防 SARS-CoV-2 感染的有效性和安全性19 在急诊室、COVID 病房和 ICU。

具体的目标

• 确定替诺福韦恩曲他滨除了使用个人防护装备 (PPE) 预防 SARS-CoV-2 感染在急诊室、普通病房护理确诊或疑似 COVID-19 患者的医护人员中的有效性和重症监护病房。
• 评估替诺福韦恩曲他滨除了使用个人防护装备 (PPE) 预防 SARS-CoV-2 感染的安全性（不良事件频率）外，医护人员还护理确诊或疑似 COVID-19 患者急诊室、普通病房和ICU。
• 评估在急诊室、普通病房和 ICU 护理确诊或疑似 COVID-19 患者的医护人员对替诺福韦恩曲他滨的依从性。
• 确定在急诊室、普通病房和 ICU 护理确诊或疑似 COVID-19 患者的医护人员因任何原因停用替诺福韦恩曲他滨的频率。
• 描述和比较干预组和对照组中发生 COVID-19 的参与者的临床病程和严重程度。

学习规划

随机三盲多中心临床试验，与武器平行进行：

第 1 组 - 干预：替诺福韦/恩曲他滨（在 60 天内每天 300 毫克 / 200 毫克）+ 个人防护装备 (PPE) 第 2 组 - 对照：安慰剂（在 60 天内每天 1 片）+ 个人防护装备 (PPE) 该研究将招募 950 名医护人员，他们在急诊室、COVID 病房和 ICU 为确诊或疑似 COVID-19 病例提供临床护理。 他们将以 1 比 1 的比例随机分配到干预组（替诺福韦恩曲他滨 + PPE）或对照组（安慰剂 + PPE），每组 475 名参与者。

随机化方案将通过计算生成并集中进行。 一旦潜在参与者同意参与、接受资格评估并满足资格标准，他在蒙面研究组的分配将通知招聘中心。 分配和给予参与者的相应干预将使用随机数字代码进行识别。 只有该研究的中心药剂师会知道该随机数字代码与干预措施（TDF/FTC 或安慰剂）之间的对应关系。 临床研究人员、参与者、数据管理员、分析师和研究的其他支持人员对分配给参与者的干预措施不知情。

主要结果

SARS-CoV-2 感染定义为：

• 在研究随访期间收集的任何标本中使用 RT-PCR 检测 SARS-CoV-2 核酸
• 研究随访期间收集的任何标本中抗 SARS-CoV-2 的 IgG 抗体呈阳性 次要结果
• 严重和非严重不良事件
• 出于任何原因停止使用干预措施（TDF/FTC 或安慰剂）
• 遵守 TDF/FTC 定义为：服用的药片数量/分配的药片总数
• 根据以下类别的 SARS-CoV-2 感染的严重程度：

无症状感染 轻度症状性 SARS-CoV-2 感染，无需住院 中度症状性 SARS-CoV-2 感染，需要住院，但无需 ICU 重度 SARS-CoV-2 感染：呼吸困难伴有其他 SARS-CoV-2 症状，需要 ICU 住院资格评估为了评估资格，该研究将进行临床评估、SARS-CoV-2 的 RT-PCR、针对 SARS-CoV-2 的 IgG 抗体、全血细胞计数、肌酐水平、磷水平、AST、ALT、胆红素、βHCG（女性）、抗 HBsAg 和 HIV 检测。

跟进

随机分组后，参与者将进行四次随访：

第 1 次访问：第 20 天，包括临床评估、依从性和任何不良事件的评估。

访问 2：在 40 天时，包括临床评估、依从性和任何不良事件的评估。 实验室评估包括针对 SARS-CoV-2 的 IgG 抗体和肌酐水平。

第 3 次访问：在 60 天时，包括临床评估、依从性和任何不良事件的评估。 实验室评估包括 SARS-CoV-2 的 RT-PCR、全血细胞计数、肌酐水平、AST、ALT、βHCG。

第 4 次访问：在 75 天时，包括针对 SARS-CoV-2 的 IgG 抗体的临床评估和实验室评估。

退出研究的标准

在随访期间的任何时间出现以下任何一种情况将决定参与者退出研究：

• 肾功能测量参数出现 2 级或更高级别的异常。
• 启动与 TDF/FTC 有显着相互作用的药物的临床适应症
• 根据临床研究者的评估，与干预相关的任何严重不良事件的发生。
• 确定参与者想要中断干预的任何不良事件的发生。
• 参与者出于任何原因退出研究的决定 统计分析 通过意向治疗进行分析，使用单变量 Cox 模型估计具有 95% 置信区间的风险比。 如果结果的相关预测因素中的武器之间不平衡，将使用多变量 Cox 模型对其进行调整。

参考

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. 一年中 COVID-19 的攻击率。 ：3-5。
2. Ferguson N、Laydon D、Nedjati Gilani G、Imai N、Ainslie K、Baguelin M 等。 报告 9：非药物干预 (NPI) 对降低 COVID19 死亡率和医疗保健需求的影响 [互联网]。 2020 年 3 月 [citado 27 de marzo de 2020]。 Disponible en: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. 疾病控制和预防中心。 美国临时指南，用于在医疗环境中可能接触冠状病毒病 (COVID-19) 患者的医疗保健人员的风险评估和公共卫生管理。
4. 管理系统。使用抗逆转录病毒药物治疗和预防 HIV 感染。 2016 年；480。
5. 克拉科夫 DS，迈耶 KH。 预防 HIV 感染的暴露前预防：现状、未来机遇和挑战。 药物。 2015；75（3）：243-51。
6. 艾滋病信息。 成人和青少年抗逆转录病毒指南小组。 感染 HIV 的成人和青少年使用抗逆转录病毒药物的指南。 Dep Heal Hum Serv [互联网].2018;298。
7. Lampertico P、Agarwal K、Berg T、Buti M、Janssen HLA、Papatheodoridis G 等人。 EASL 2017 年乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南。 J Hepatol。 2017;67(2):370-98。
8. del Amo J、Polo R、Moreno S、Díaz A、Martínez E、Arribas JR 等。 接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性人群中 COVID-19 的发生率和严重程度。 安实习医生。 2020.
9. Ju J、Kumar S、Li X、Jockusch S、Russo JJ。 作为病毒聚合酶抑制剂的核苷酸类似物。 bioRxiv [互联网]。 2020;1:2020.01.30.927574。 可从：https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. 埃尔菲基 AA。 抗 HCV、核苷酸抑制剂，重新用于 COVID-19。 生命科学。 2020；248（一月）。
11. Parang K、El-Sayed NS、Kazeminy AJ、Tiwari RK。 Remdesivir 和抗 HIV 核苷类似物对人类冠状病毒 229E (HCoV-229E) 的比较抗病毒活性。 分子 2020，第 25 卷，第 2343 页。 2020 年；25(10)：2343。
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13. 埃尔菲基 AA。 SARS-CoV-2 ARN 依赖性 ARN 聚合酶 (RdRp) 靶向：计算机视角。 J Biomol Struct Dyn [互联网]。 2020；0(0)：1-9。 可从：https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882