PMMR/MSS 難治性転移性結腸直腸癌患者における JS001 と組み合わせた QL1101 (BEVTOR)

包含基準:

1. -切除不能な進行性（転移性または局所進行性）の結腸直腸癌の患者は、組織学または細胞診によって確認されています

2. 三次病院の病理部門または検査部門、および資格のある遺伝子検査会社によって測定された組織サンプルまたはリキッドバイオプシーの結果は、次のいずれかを満たしています。

   1. 免疫組織化学の検査結果は、ミスマッチ修復タンパク質の完全性 (pMMR) です。
   2. NGSまたはリキッドバイオプシー＋NGSの検査結果がMSI-LまたはMSS
   3. PCRの検査結果がMSI-LまたはMSS

3. 以前の治療は、次のすべての条件を満たしている必要があります。

   1. 5-FU、カペシタビン、UFT、ラルチトレキセド、テガフール、ギメラシル、オテラシル ポラシウム カプセルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤は、疾患の転移または補助療法として受け入れられています。 チミジル酸シンターゼ阻害剤は、オキサリプラチンまたはイリノテカンと組み合わせることができます

   2. -転移性腫瘍の治療のためにイリノテカンを含むレジメン（単一または組み合わせ）を受けており、治療が失敗したか、不適切なイリノテカンを含むレジメン治療の記録がある

      • 失敗は、疾患の進行 (臨床的または放射線学的) またはイリノテカンを含むレジメンに対する不耐性として定義されます。 不耐性は、次のいずれかの理由による使用の中止と定義されます: 重度のアレルギー反応または毒性からの回復の遅延により、再治療が妨げられます。
      • イリノテカン治療に適していない記録された状態には、イリノテカンに対する既知の過敏症、ビリルビンの異常なグルクロン酸抱合、ギルバート症候群、または受けた骨盤または腹部の放射線療法が含まれます (ただしこれらに限定されません)。

   3. -転移性腫瘍の治療のためにオキサリプラチンを含むレジメン（単一または組み合わせ）を受け、治療が失敗したか、オキサリプラチンを含むアジュバント療法の完了後6か月以内に再発した、または不適切なオキサリプラチンを含むレジメン治療の記録がある

      • 失敗は、疾患の進行（臨床的または放射線学的）またはオキサリプラチン含有レジメンに対する不耐性として定義され、不耐性は、次のいずれかの理由による使用の中止として定義されます。重度のアレルギー反応、持続的な重度の神経毒性、または毒性の回復の遅延により、再治療が妨げられます
      • オキサリプラチン含有レジメンによる治療に適していない記録された状態には、オキサリプラチンまたは他のプラチナ化合物に対する既知の過敏症、腎不全、またはグレード2以上の感覚神経障害が含まれますが、これらに限定されません

   4. RAS野生型結腸直腸癌患者の場合：腫瘍転移に対してセツキシマブまたはパニズマブレジメン（単剤療法または併用療法）を受けて失敗した、またはセツキシマブまたはパニズマブレジメンによる治療が不適切であると記録されている患者

      • 失敗は、疾患の進行 (臨床的または放射線学的) またはセツキシマブまたはパニズマブ療法に対する不耐性として定義され、不耐性は、次のいずれかの理由による使用の中止として定義されます: 重度の注入反応、持続的な皮膚毒性または毒性の回復の遅延、再治療の妨げ
      • セツキシマブまたはパニツムマブを含むレジメンによる治療に適していない記録された状態には、セツキシマブまたは活性化された RAS または RAF 変異に対するアレルギーが含まれます (ただし、これらに限定されません)。
   5. -患者は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラモルマブ、リゴフェニブまたはフキチニブなどの以前のVEGF標的療法を受けることが許可されており、PD-1 / PD-L1抗体またはCTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を受けることが許可されています。免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて抗血管新生薬を投与する
   6. 患者が以前にTAS-102で治療されたことを許可する
4. 年齢 18 歳以上 75 歳以下
5. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンスステータス 0 ~ 2
6. -少なくとも1つの測定可能な病変がRECISTバージョン1.1に関して確認された検出でした
7. -平均余命3か月以上

8. 被験者は、以下に定義される正常な臓器および骨髄機能を有している必要があります。スクリーニング前 2 週間以内に輸血および血液製剤を使用していないこと、造血刺激因子を使用していないこと、および登録日の 7 日以内に検査結果が認められていること。

   1. 血液定期検査基準：

      • 白血球≧3.0×10^9/L
      • Hb≧80g/L
      • ANC≧1.5×10^9/L
      • PLT≧100×10^9/L

   2. 肝機能検査基準：

      • TBIL≤1.5回正常の上限（ULN）、ギルバート症候群患者のTBIL < 4×ULN
      • ALT と AST ≤2.5×ULN，肝転移がある場合，ALT と AST≤5×ULN

   3. 腎機能検査基準：

      • SCr≦1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス>50ml/min )/SCr（μmol/L）,男性GFR=1.23×(140-年齢)× 重量(kg)/SCr（μmol/L）
      • 定期的な尿検査の結果、尿タンパクが 2+ 未満でした。 定期的な尿検査で尿タンパクがベースラインで 2+ 以上であることが示された場合、24 時間尿を採取し、タンパク含有量が 1g 未満の結果を得る必要があります。
   4. 凝固機能：治療前7日以内の国際標準比（INR）≦1.5（抗凝固剤を使用する場合はINR≦3.0）、プロトロンビン時間（（PT））、活性化部分トロンボプラスチン時間（（APTT））≦1.5×ULN
   5. カラードプラ心エコー検査：左心室駆出率（（LVEF））≧55％
   6. 12誘導心電図：フリデリシア法により補正されたQT間隔（QTcF）が470ミリ秒未満
9. 被験者は、この研究を理解し、自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名し、十分なコンプライアンスを持ち、フォローアップに協力することができます
10. -妊娠可能な年齢の女性被験者、男性被験者、および男性被験者のパートナーは、研究期間中および実験後6か月以内に信頼できる避妊方法（禁欲、不妊手術、避妊薬、避妊メドロキシプロゲステロン注射または避妊薬の皮下移植など）を使用することに同意した薬物注入。

除外基準:

1. -最初の治験薬の前28日以内に全身化学療法を受けたことがある、または免疫療法（インターロイキン、インターフェロン、チモシンなど）、ホルモン療法、標的療法、または最初の研究の14日または5半減期以内の研究療法。いずれか短い方の薬剤、ただし免疫チェックポイント阻害剤は前処理が可能
2. -最初の研究で薬物を使用する前の14日以内に、がんを制御するために漢方薬または独自の漢方薬を受け取った
3. -無作為化前の5年以内に腸癌以外の原発性悪性腫瘍を有する患者、完全に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、根治的切除後の局所前立腺癌、根治的切除後の上皮内管癌、および乳頭状甲状腺癌を除く
4. 毒性および副作用（以前の抗がん治療による）がベースラインまたは安定したレベルに戻っていない患者。ただし、そのようなAEが安全上のリスク（脱毛、神経障害、特定の実験室試験の異常な結果など）をもたらすとは考えられていない場合を除きます。
5. -治療後の制御されていない高血圧（収縮期血圧≥140mmHgおよび/または拡張期血圧≥90mmHg）。 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴がある
6. -不安定な全身疾患：脳血管障害（スクリーニング前6か月以内の一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞など）、深部静脈血栓症、心原性胸痛（スクリーニング前28日間の中程度の痛み日常生活動作の器具的制限）、心筋梗塞（スクリーニング前6か月以内）、冠動脈形成術またはステント留置歴（スクリーニング前6か月以内）、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類≥グレードIII以内スクリーニングの 6 か月前)、症候性肺塞栓症 (スクリーニングの 28 日以内)、重症度が 2 以上の心室性不整脈イベント (スクリーニングの 6 か月前)、失神、発作または転倒 (スクリーニングの 28 日以内)、コントロール不良の糖尿病、またはコントロール不良の電解質障害
7. 臨床的に重要なサード スペース胸水 (大量の胸水、腹水、ポンプまたは他の治療では制御できない心膜液貯留など)
8. 症候性の中枢神経系転移;無症候性脳転移または脳転移後の安定した症状を有する患者は、次のすべての基準を満たす限り、この研究に参加できます。中枢神経系の外側に測定可能な病変がある。中脳、橋、小脳、延髄または脊髄転移がない。頭蓋内出血の既往がない
9. -スクリーニング前6か月以内の次の病歴：消化性潰瘍、消化管穿孔、腐食性食道炎または胃炎、炎症性腸疾患または憩室炎、腹部瘻、または腹腔内膿瘍
10. 気管食道瘻の患者
11. 部分的または完全な腸閉塞の患者
12. HBV DNA > 500IU/mL (または検出下限) を有する慢性 B 型肝炎または慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) キャリアの未治療の患者、および C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA 陽性の患者は除外する必要があります。 不活性な B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) キャリア、治療済みおよび安定した B 型肝炎 (HBVDNA < 500IU/mL または検出下限)、および治癒した C 型肝炎患者を選択できます。
13. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体または梅毒検査陽性
14. 重度の慢性または活動性感染症 (CTCAE バージョン 5.0、グレード 3 以上による) には、全身の抗菌、抗真菌、または抗ウイルス治療 (結核 j 感染を含む) が必要です。 -スクリーニングの1年以上前に活動性結核感染の病歴がある患者も除外する必要があります, 適切な治療が完了したという証拠が提供されない限り.
15. 子供の患者-Pugh B以上の重度の肝硬変
16. -重度の未治癒の創傷潰瘍または骨折、または登録前6週間以内の大手術、または研究期間中に予想される大手術; -初めて治験薬を受け取る前の48時間以内の小さな手術（中心静脈穿刺カテーテル法を含む、局所麻酔を必要とする外来または入院手術）; -現在または最近（治験薬の最初の投与前10日以内）の10日間のアスピリンの使用（> 325 mg /日）またはNASIDSの血小板機能を阻害することが知られているその他;現在または最近（試験薬を受け取る前の10日以内）最初の治験薬）経口または非経口の抗凝固薬または血栓溶解薬の全用量の使用、ただし抗凝固薬の予防的使用は許可されています。遺伝性の出血傾向または凝固障害（例： 血友病、凝固障害、血小板減少症など）、または血栓症の病歴
17. -現在間質性肺疾患に苦しんでいるか、スクリーニング中に活動性肺炎を示すCT

18. -活動性の自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴

    注: 以下の疾患の患者は当面除外されず、さらにスクリーニングが行われる可能性があります。

    1. 十分にコントロールされたI型糖尿病
    2. 甲状腺機能低下症甲状腺機能低下症（治療にはホルモン補充療法のみが必要です）
    3. 十分に管理されたセリアック病
    4. 全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛など）
    5. 外部からの誘因がなければ再発が予想されないその他の疾患
19. アレルギー疾患の既往歴またはアレルギー体質の患者

20. -コルチコステロイド（プレドニゾンまたは同等の薬物の投与量> 10 mg /日）または全身治療のための他の免疫抑制薬を必要とする疾患に苦しんでいる 最初の治験薬投与前の14日以内

    注: 以下のステロイド治療のいずれかを使用した患者を除外する必要はありません。

    1. ステロイドは副腎機能を置き換えるために使用されます（プレドニゾンまたは同等の用量≤10mg /日）
    2. 局所、眼球、関節内、鼻腔内または吸入のコルチコステロイドで、全身吸収が非常に低い
    3. コルチコステロイドの短期間（7日以内）の予防的使用（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患の治療（ 接触アレルゲンによる遅延型過敏症）
21. -原発性免疫不全の病歴、または同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の病歴、または他の免疫療法によって引き起こされるグレード3〜4の免疫介在性毒性の病歴
22. 治験薬または類似薬または賦形剤に対するアレルギー歴のある患者
23. アルコールや薬物の乱用歴があり、治らない患者や精神障害のある患者
24. -スクリーニング前28日以内の弱毒生ワクチンによるワクチン接種（麻疹、おたふくかぜ、風疹ワクチン、弱毒生インフルエンザワクチン（鼻）、水痘ワクチン、経口ポリオワクチン、ロタウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、BCG、腸チフスワクチンを含むがこれらに限定されない）チフスワクチン）
25. -妊娠中または授乳中の女性、または研究中に妊娠または授乳する準備をしている女性
26. 研究者が含めるのに不適切と考えるその他の条件