QL1101 i kombinasjon med JS001 hos pasienter med pMMR/MSS refraktær metastatisk kolorektal kreft (BEVTOR)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med ikke-opererbar avansert (metastatisk eller lokalt avansert) kolorektal kreft bekreftet av histologi eller cytologi

2. Resultatene av vevsprøver eller flytende biopsi målt av patologiavdelingen eller laboratorieavdelingen på et tertiært sykehus og et kvalifisert genetisk testingsfirma oppfyller ett av følgende:

   1. Testresultatet av immunhistokjemi er mismatch repair protein integrity (pMMR)
   2. Testresultatet av NGS eller flytende biopsi + NGS er MSI-L eller MSS
   3. Testresultatet av PCR er MSI-L eller MSS

3. Tidligere behandling må oppfylle alle følgende betingelser:

   1. Tymidylatsyntasehemmere, som 5-FU, capecitabin, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil og Oteracil Porassium Capsules, har blitt akseptert for sykdomsmetastaser eller som adjuvant terapi. Tymidylatsyntasehemmere kan kombineres med oksaliplatin eller irinotekan

   2. Har mottatt det irinotekanholdige regimet (enkelt eller kombinasjon) for behandling av metastatiske svulster og behandlingen har mislyktes, eller har registrert uegnet irinotekanholdig kurbehandling

      • Svikt er definert som sykdomsprogresjon (klinisk eller radiologisk) eller intoleranse overfor regimer som inneholder irinotekan. Intoleranse er definert som seponering av bruk på grunn av en av følgende årsaker: alvorlig allergisk reaksjon eller forsinket restitusjon fra toksisitet, som forhindrer gjenbehandling
      • Registrerte tilstander som ikke er egnet for irinotekanbehandling inkluderer (men er ikke begrenset til) kjent overfølsomhet overfor irinotekan, unormal glukuronidering av bilirubin, Gilbert syndrom eller mottatt bekken- eller abdominal strålebehandling.

   3. Har mottatt det oksaliplatinholdige regimet (enkelt- eller kombinasjonsbehandling) for behandling av metastatiske svulster og behandlingen har mislyktes, eller har gjentatt seg innen 6 måneder etter fullføring av oksaliplatinholdig adjuvansbehandling, eller har registrert uegnet oksaliplatinholdig kurbehandling

      • Svikt er definert som sykdomsprogresjon (klinisk eller radiologisk) eller intoleranse overfor regimer som inneholder oksaliplatin, der intoleranse er definert som seponering av bruk på grunn av en av følgende årsaker: alvorlig allergisk reaksjon, vedvarende alvorlig nevrotoksisitet eller forsinket gjenoppretting av toksisitet hindrer gjenbehandlende personer.
      • Registrerte tilstander som ikke er egnet for behandling med regimer som inneholder oksaliplatin inkluderer, men er ikke begrenset til, kjent overfølsomhet overfor oksaliplatin eller andre platinaforbindelser, nyresvikt eller sensorisk nevropati av grad ≥2

   4. For pasienter med RAS villtype kolorektal kreft: pasienter som har mottatt cetuximab- eller panizumab-regimer (monoterapi eller kombinasjon) for tumormetastaser og mislyktes, eller har blitt registrert å være uegnet for behandling med cetuximab- eller panizumab-regimer

      • Svikt er definert som sykdomsprogresjon (klinisk eller radiologisk) eller intoleranse overfor cetuximab- eller panizumab-behandling, der intoleranse er definert som seponering av bruk på grunn av en av følgende årsaker: alvorlig infusjonsreaksjon, forsinket gjenoppretting av vedvarende hudtoksisitet eller toksisitet, forhindrer gjenbehandling
      • Registrerte tilstander som ikke er egnet for behandling med regimer som inneholder cetuximab eller panitumumab inkluderer (men er ikke begrenset til) allergi mot cetuximab eller aktiverte RAS- eller RAF-mutasjoner
   5. Pasienter har lov til å motta tidligere VEGF-målrettet behandling, som bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib eller fuquitinib, og å motta immunkontrollpunkthemmere som PD-1 / PD-L1-antistoffer eller CTLA-4-antistoffer andre enn tripleitriumab, men ikke til mottar anti-angiogene legemidler i kombinasjon med immunkontrollpunkthemmere
   6. Tillat pasienter å bli tidligere behandlet med TAS-102
4. Alder ≥18 og ≤75 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 ~ 2
6. Minst én målbar lesjon har vært bekreftende deteksjon i forhold til RECIST versjon 1.1
7. Forventet levealder ≥ 3 måneder

8. Forsøkspersonene må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor. Ingen blodoverføring og blodprodukter innen 2 uker før screening, ingen bruk av hematopoietiske stimulerende faktorer og testresultater innen 7 dager før registreringsdatoen er gjenkjent):

   1. Standarder for blodrutineundersøkelse:

      • WBC≥3,0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Leverfunksjonsteststandarder:

      • TBIL≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), TBIL for pasienter med Gilberts syndrom < 4×ULN
      • ALT og ASAT ≤2,5×ULN，Hvis levermetastaser er tilstede，ALT og AST≤5×ULN

   3. Standarder for nyrefunksjonstest:

      • SCr≤1,5×ULN, eller kreatininclearance >50ml/min. )/SCr（μmol/L）, mannlig GFR=1,23×(140-alder）× vekt (kg)/SCr (μmol/L)
      • Resultatene av rutinemessig urinprøve viste at urinprotein <2+. Når rutinetesten for urin viser at urinproteinet er ≥ 2 + ved baseline, bør 24-timers urin samles og resultatet av proteininnhold < 1g
   4. Koagulasjonsfunksjon: Innen 7 dager før behandling er det internasjonale standardiserte forholdet (INR) ≤ 1,5 (hvis antikoagulantia brukes, INR ≤ 3,0), protrombintid ((PT)) og aktivert partiell tromboplastintid ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Farge Doppler ekkokardiografi: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ((LVEF)) ≥ 55 %
   6. 12-avlednings-EKG: QT-intervall (QTcF) < 470 msek korrigert med Fridericia-metoden
9. Forsøkspersonene kan forstå og frivillig delta i denne studien, signere informert samtykke, ha god etterlevelse og samarbeide med oppfølging
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, mannlige forsøkspersoner og partnere til mannlige forsøkspersoner ble enige om å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (som avholdenhet, sterilisering, prevensjon, prevensjon medroxyprogesteron injeksjon eller subkutan implantasjon av prevensjon, etc.) i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter eksperimentell medikamentinfusjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Har mottatt systemisk kjemoterapi innen 28 dager før det første studiemedikamentet, eller har mottatt immunterapi (som interleukin, interferon, tymosin), hormonbehandling, målrettet terapi eller forskningsterapi innen 14 dager eller 5 halveringstider før den første studien medikament, avhengig av hva som er kortest, men immunkontrollpunkthemmere tillates forbehandlet
2. Mottatt kinesisk urtemedisin eller proprietær kinesisk medisin for kreftkontroll innen 14 dager før bruk av stoffet for den første studien
3. Pasienter med andre primære maligniteter enn tarmkreft innen 5 år før randomisering, bortsett fra fullbehandlet livmorhalskreft in situ, basalcelle- eller plateepitelkreft, lokal prostatakreft etter radikal reseksjon, duktalt karsinom in situ etter radikal reseksjon og papillær kreft i skjoldbruskkjertelen
4. Pasienter hvis toksisitet og bivirkninger (på grunn av tidligere kreftbehandlinger) ikke har returnert til baseline eller stabile nivåer, med mindre slik AE ikke anses å utgjøre sikkerhetsrisiko (som hårtap, nevropati og unormale resultater av spesifikke laboratorietester)
5. Ukontrollert hypertensjon etter behandling (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg). Har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
6. Eventuelle ustabile systemiske sykdommer: inkludert men ikke begrenset til cerebrovaskulære ulykker (forbigående iskemisk anfall, hjerneblødning, hjerneinfarkt, etc. innen 6 måneder før screening), dyp venetrombose, kardiogene brystsmerter (moderat smerte i de 28 dagene før screening fører til instrumentell begrensning av dagliglivets aktiviteter), hjerteinfarkt (innen 6 måneder før screening), koronar angioplastikk eller tidligere stentplassering (innen 6 måneder før screening), kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klassifisering ≥ grad III innenfor 6 måneder før screening), symptomatisk lungeemboli (innen 28 dager før screening) ), ventrikulære arytmier med alvorlighetsgrad ≥ 2 (innen 6 måneder før screening), synkope, anfall eller fall (innen 28 dager før screening), dårlig kontrollert diabetes eller dårlig kontrollerte elektrolyttforstyrrelser
7. Klinisk signifikant tredje plass effusjon (som en stor mengde pleural effusjon, ascites, perikardiell effusjon som ikke kan kontrolleres ved pumping eller andre behandlinger)
8. Symptomatisk metastase i sentralnervesystemet; pasienter med asymptomatisk hjernemetastase eller stabile symptomer etter hjernemetastase kan delta i denne studien så lenge de oppfyller alle følgende kriterier: det er målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet; ingen mellomhjernen, pons, lillehjernen, medulla oblongata eller ryggmargsmetastaser; ingen tidligere historie med intrakraniell blødning
9. Følgende sykehistorie innen 6 måneder før screening: magesår, gastrointestinal perforasjon, etsende øsofagitt eller gastritt, inflammatorisk tarmsykdom eller divertikulitt, abdominal fistel eller intraabdominal abscess
10. Pasienter med trakeo-øsofageal fistel
11. Pasienter med delvis eller fullstendig tarmobstruksjon
12. Ubehandlede pasienter med bærere av kronisk hepatitt B eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) med HBV-DNA > 500 IE/ml (eller nedre deteksjonsgrense) og pasienter med hepatitt C-virus (HCV) RNA-positiv bør utelukkes. Inaktive hepatitt B-overflateantigen-bærere (HBsAg), behandlet og stabil hepatitt B (HBVDNA <500IU/mL eller nedre deteksjonsgrense) og kurerte hepatitt C-pasienter kan velges
13. Humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer eller syfilis tester positivt
14. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner (i henhold til CTCAE versjon 5.0, ≥ grad 3) krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling, inkludert tuberkulose j-infeksjoner. Pasienter med en historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon ≥ 1 år før screening bør også ekskluderes, med mindre det kan fremlegges bevis på at passende behandling er fullført
15. Pasienter med Child - Pugh B eller mer alvorlig levercirrhose
16. Alvorlige uhelte sår eller brudd, eller større kirurgi innen 6 uker før påmelding eller forventet større operasjon i løpet av studieperioden; mindre kirurgi innen 48 timer før du får studiemedikamentet for første gang (poliklinisk eller stasjonær kirurgi som krever lokalbedøvelse, inkludert sentral venepunkturskateterisering); gjeldende eller nylig (innen 10 dager før første dose med studiemedisin) bruk av aspirin i 10 dager (> 325 mg/dag) eller annen kjent for å hemme blodplatefunksjonen til NASIDS; nåværende eller nylig (innen 10 dager før du får første studiemedisin) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler, men profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt; har arvelige blødningstendenser eller koagulasjonsforstyrrelser (f. hemofili, koagulopati, trombocytopeni, etc.), eller en historie med trombose
17. Lider for tiden av interstitiell lungesykdom eller CT som viser aktiv lungebetennelse under screening

18. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom som kan gjenta seg

    MERK: Pasienter med følgende sykdommer vil ikke bli ekskludert foreløpig, og ytterligere screening kan bli utført:

    1. Godt kontrollert type I diabetes
    2. HypotyreoseHypotyreose (kun hormonbehandling er nødvendig for behandling)
    3. Godt kontrollert cøliaki
    4. Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, hårtap)
    5. Eventuelle andre sykdommer som ikke forventes å gjenta seg uten eksterne triggere
19. Pasienter med en historie med allergisk sykdom eller allergisk konstitusjon

20. Lider av enhver sykdom som krever kortikosteroider (dose prednison eller tilsvarende legemidler > 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive legemidler for systemisk behandling innen ≤ 14 dager før første studielegemiddeladministrering

    MERK: Pasienter som har brukt noen av følgende steroidbehandlinger trenger ikke å bli ekskludert:

    1. Steroider brukes til å erstatte binyrefunksjon (prednison eller tilsvarende dose ≤ 10 mg/dag)
    2. Lokale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider med svært lav systemisk absorpsjon
    3. Kortvarig (≤ 7 dager) profylaktisk bruk av kortikosteroider (f.eks. mot kontrastmiddelallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune sykdommer (f.eks. forsinket type overfølsomhet forårsaket av kontaktallergener)
21. Anamnese med primær immunsvikt, eller historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, eller historie med grad 3 til 4 immunmediert toksisitet forårsaket av annen immunterapi
22. Pasienter med en historie med allergi mot undersøkte legemidler eller lignende legemidler eller hjelpestoffer
23. Pasienter med en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk som ikke kan helbredes eller som har psykiske lidelser
24. Vaksinasjon med levende svekket vaksine innen 28 dager før screening (inkludert, men ikke begrenset til vaksine mot meslinger, kusma og røde hunder, levende svekket influensavaksine (nasal), varicellavaksine, oral poliovaksine, rotavirusvaksine, gulfebervaksine, BCG, tyfusvaksine og tyfus vaksine)
25. Gravide eller ammende kvinner eller kvinner som forbereder seg på å bli gravide eller ammer under studien
26. Andre forhold som forskere anser som upassende for inkludering