QL1101 i kombination med JS001 hos patienter med pMMR/MSS refraktär metastatisk kolorektal cancer (BEVTOR)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med icke-opererbar avancerad (metastaserad eller lokalt avancerad) kolorektal cancer bekräftad av histologi eller cytologi

2. Resultaten av vävnadsprover eller flytande biopsier uppmätta av patologiavdelningen eller laboratorieavdelningen på ett tertiärt sjukhus och ett kvalificerat genetiskt testföretag uppfyller något av följande:

   1. Testresultatet av immunhistokemi är mismatch repair protein integrity (pMMR)
   2. Testresultatet av NGS eller flytande biopsi + NGS är MSI-L eller MSS
   3. Testresultatet av PCR är MSI-L eller MSS

3. Tidigare behandling måste uppfylla alla följande villkor:

   1. Tymidylatsyntasinhibitorer, såsom 5-FU, capecitabin, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil och Oteracil Porassium Capsules, har accepterats för sjukdomsmetastaser eller som adjuvant terapi. Tymidylatsyntas-hämmare kan kombineras med oxaliplatin eller irinotekan

   2. Har fått den irinotekan-innehållande kuren (enkel eller kombination) för behandling av metastaserande tumörer och behandlingen har misslyckats, eller har ett register över olämplig irinotekan-innehållande kurbehandling

      • Misslyckande definieras som sjukdomsprogression (klinisk eller radiologisk) eller intolerans mot behandlingar som innehåller irinotekan. Intolerans definieras som avbrytande av användning på grund av någon av följande orsaker: allvarlig allergisk reaktion eller försenad återhämtning från toxicitet, vilket förhindrar återbehandling
      • Registrerade tillstånd som inte är lämpliga för behandling med irinotekan inkluderar (men är inte begränsade till) känd överkänslighet mot irinotekan, onormal glukuronidering av bilirubin, Gilberts syndrom eller fått strålbehandling från bäcken eller buk.

   3. Har fått den oxaliplatinhaltiga kuren (enkel eller kombination) för behandling av metastaserande tumörer och behandlingen har misslyckats eller återkommit inom 6 månader efter avslutad adjuvansbehandling innehållande oxaliplatin, eller har ett register över olämplig oxaliplatininnehållande kurbehandling

      • Misslyckande definieras som sjukdomsprogression (klinisk eller radiologisk) eller intolerans mot kurer innehållande oxaliplatin, där intolerans definieras som avbrytande av användning på grund av någon av följande orsaker: allvarlig allergisk reaktion, ihållande svår neurotoxicitet eller försenad återhämtning av toxicitet förhindrar återbehandlade patienter.
      • Registrerade tillstånd som inte är lämpliga för behandling med kurer innehållande oxaliplatin inkluderar men är inte begränsade till känd överkänslighet mot oxaliplatin eller andra platinaföreningar, njurinsufficiens eller sensorisk neuropati av grad ≥2

   4. För patienter med RAS vildtyp kolorektal cancer: patienter som har fått cetuximab- eller panizumab-kurer (monoterapi eller kombination) för tumörmetastaser och misslyckats, eller som har rapporterats vara olämpliga för behandling med cetuximab- eller panizumab-kurer

      • Misslyckande definieras som sjukdomsprogression (klinisk eller radiologisk) eller intolerans mot behandling med cetuximab eller panizumab, där intolerans definieras som avbrytande av användning på grund av någon av följande orsaker: allvarlig infusionsreaktion, försenad återhämtning av ihållande hudtoxicitet eller toxicitet, förhindrande av återbehandling
      • Registrerade tillstånd som inte är lämpliga för behandling med regimer som innehåller cetuximab eller panitumumab inkluderar (men är inte begränsade till) allergi mot cetuximab eller aktiverade RAS- eller RAF-mutationer
   5. Patienter tillåts att få tidigare riktad VEGF-terapi, såsom bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib eller fuquitinib, och att få immunkontrollpunktshämmare såsom PD-1/PD-L1-antikroppar eller CTLA-4-antikroppar andra än tripleitriumab, men inte mot få anti-angiogena läkemedel i kombination med immun checkpoint-hämmare
   6. Tillåt patienter att tidigare behandlas med TAS-102
4. Ålder ≥18 och ≤75 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 ~ 2
6. Minst en mätbar lesion har varit den bekräftande upptäckten med avseende på RECIST version 1.1
7. Förväntad livslängd ≥ 3 månader

8. Försökspersonerna måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan, ingen blodtransfusion och blodprodukter inom 2 veckor före screening, ingen användning av hematopoetiska stimulerande faktorer och testresultat inom 7 dagar före registreringsdatumet erkänns):

   1. Standarder för blodrutinundersökning:

      • WBC≥3,0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Leverfunktionsteststandarder:

      • TBIL≤1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), TBIL för patienter med Gilberts syndrom < 4×ULN
      • ALAT och ASAT ≤2,5×ULN，Om levermetastaser förekommer，ALAT och AST≤5×ULN

   3. Standarder för njurfunktionstest:

      • SCr≤1,5×ULN, eller kreatininclearance >50ml/min. )/SCr (μmol/L), manlig GFR=1,23×(140-ålder）× vikt(kg)/SCr（μmol/L）
      • Resultaten av rutinmässigt urintest visade att urinprotein <2+. När urinrutintestet visar att urinproteinet är ≥ 2 + vid baslinjen, bör 24-timmarsurin samlas upp och resultatet av proteininnehåll < 1g
   4. Koagulationsfunktion: Inom 7 dagar före behandling är det internationella standardiserade förhållandet (INR) ≤ 1,5 (om antikoagulantia används, INR ≤ 3,0), protrombintid ((PT)) och aktiverad partiell tromboplastintid ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Färgdopplerekokardiografi: Vänsterkammars ejektionsfraktion ((LVEF)) ≥ 55 %
   6. 12-avlednings-EKG: QT-intervall (QTcF) < 470 ms korrigerat med Fridericia-metoden
9. Försökspersoner kan förstå och frivilligt delta i denna studie, underteckna informerat samtycke, ha god efterlevnad och samarbeta med uppföljning
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, manliga försökspersoner och partner till manliga försökspersoner gick med på att använda tillförlitliga preventivmetoder (såsom abstinens, sterilisering, preventivmedel, preventivmedel medroxiprogesteroninjektion eller subkutan implantation av preventivmedel, etc.) under studieperioden och inom 6 månader efter experimentet. läkemedelsinfusion.

Exklusions kriterier:

1. Har fått någon systemisk kemoterapi inom 28 dagar före det första studieläkemedlet, eller har fått immunterapi (såsom interleukin, interferon, tymosin), hormonbehandling, riktad terapi eller någon forskningsterapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider före den första studien läkemedel, beroende på vilket som är kortast, men immunkontrollpunktshämmare tillåts förbehandlas
2. Fick någon kinesisk örtmedicin eller proprietär kinesisk medicin för cancerkontroll inom 14 dagar före användningen av läkemedlet för den första studien
3. Patienter med andra primära maligniteter än tarmcancer inom 5 år före randomisering, förutom fullbehandlad cervixcarcinom in situ, basalcells- eller skivepitelcancer, lokal prostatacancer efter radikal resektion, duktalt carcinom in situ efter radikal resektion och papillär sköldkörtelcancer
4. Patienter vars toxicitet och biverkningar (på grund av tidigare anticancerbehandlingar) inte har återgått till utgångsnivåer eller stabila nivåer, såvida inte sådana biverkningar inte anses utgöra säkerhetsrisker (såsom håravfall, neuropati och onormala resultat av specifika laboratorietester)
5. Okontrollerad hypertoni efter behandling (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg). Har en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
6. Alla instabila systemsjukdomar: inklusive men inte begränsat till cerebrovaskulära olyckor (övergående ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt, etc. inom 6 månader före screening), djup ventrombos, kardiogen bröstsmärta (måttlig smärta under de 28 dagarna före screening leder till instrumentell begränsning av aktiviteter i det dagliga livet), hjärtinfarkt (inom 6 månader före screening), kranskärlsangioplastik eller anamnes på stentplacering (inom 6 månader före screening), kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klassificering ≥ grad III inom 6 månader före screening), symtomatisk lungemboli (inom 28 dagar före screening), ventrikulära arytmier med svårighetsgrad ≥ 2 (inom 6 månader före screening), synkope, kramper eller fall (inom 28 dagar före screening), dåligt kontrollerad diabetes eller dåligt kontrollerade elektrolytrubbningar
7. Kliniskt signifikant utgjutning i tredje utrymmet (såsom en stor mängd pleurautgjutning, ascites, perikardiell utgjutning som inte kan kontrolleras genom pumpning eller andra behandlingar)
8. Symtomatisk metastasering av centrala nervsystemet; patienter med asymtomatisk hjärnmetastas eller stabila symtom efter hjärnmetastasering kan delta i denna studie så länge de uppfyller alla följande kriterier: det finns mätbara lesioner utanför det centrala nervsystemet; ingen mellanhjärna, pons, lillhjärna, medulla oblongata eller ryggmärgsmetastaser; ingen tidigare historia av intrakraniell blödning
9. Följande anamnes inom 6 månader före screening: magsår, gastrointestinala perforationer, frätande esofagit eller gastrit, inflammatorisk tarmsjukdom eller divertikulit, bukfistel eller intraabdominal abscess
10. Patienter med trakeo-esofageal fistel
11. Patienter med partiell eller fullständig tarmobstruktion
12. Obehandlade patienter med bärare av kronisk hepatit B eller kronisk hepatit B-virus (HBV) med HBV-DNA > 500 IE/ml (eller den nedre detektionsgränsen) och patienter med hepatit C-virus (HCV) RNA-positiv ska uteslutas. Inaktiva bärare av hepatit B ytantigen (HBsAg), behandlade och stabila hepatit B (HBVDNA <500IU/mL eller den nedre detektionsgränsen) och botade hepatit C-patienter kan väljas
13. Antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) eller syfilis testar positivt
14. Allvarliga kroniska eller aktiva infektioner (enligt CTCAE version 5.0, ≥ grad 3) kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling, inklusive tuberkulos j-infektioner. Patienter med en historia av aktiv tuberkulosinfektion ≥ 1 år före screening bör också uteslutas, såvida inte bevis kan tillhandahållas för att lämplig behandling har slutförts
15. Patienter med Child - Pugh B eller svårare levercirros
16. Allvarliga oläkta sårsår eller frakturer, eller större operation inom 6 veckor före inskrivning eller förväntad större operation under studieperioden; mindre operation inom 48 timmar innan du får studieläkemedlet för första gången (öppenvårds- eller slutenvårdskirurgi som kräver lokalbedövning, inklusive central venpunktionskateterisering); aktuell eller nyligen (inom 10 dagar före den första dosen av studiemedicinering) användning av acetylsalicylsyra i 10 dagar (> 325 mg/dag) eller annan känd för att hämma trombocytfunktionen av NASIDS; den nuvarande eller nyligen (inom 10 dagar innan du får första studieläkemedlet) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel, men profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten; har ärftliga blödningstendenser eller koagulationsrubbningar (t. blödarsjuka, koagulopati, trombocytopeni, etc.), eller en historia av trombos
17. Lider för närvarande av interstitiell lungsjukdom eller CT som visar aktiv lunginflammation under screening

18. Tidigare aktiv autoimmun sjukdom eller autoimmun sjukdom som kan återkomma

    OBS: Patienter med följande sjukdomar kommer inte att uteslutas för närvarande, och ytterligare screening kan utföras:

    1. Välkontrollerad diabetes typ I
    2. HypotyreosHypotyreos (endast hormonbehandling behövs för behandling)
    3. Välkontrollerad celiaki
    4. Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, håravfall)
    5. Alla andra sjukdomar som inte förväntas återkomma utan yttre triggers
19. Patienter med en historia av allergisk sjukdom eller allergisk konstitution

20. Lider av någon sjukdom som kräver kortikosteroider (dos av prednison eller motsvarande läkemedel > 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva läkemedel för systemisk behandling inom ≤ 14 dagar före den första studieläkemedlets administrering

    OBS: patienter som har använt någon av följande steroidbehandlingar behöver inte uteslutas:

    1. Steroider används för att ersätta binjurefunktion (prednison eller motsvarande dos ≤ 10 mg/dag)
    2. Lokala, okulära, intraartikulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider med mycket låg systemisk absorption
    3. Kortvarig (≤ 7 dagar) profylaktisk användning av kortikosteroider (t.ex. för kontrastmedelsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna sjukdomar (t.ex. fördröjd typ överkänslighet orsakad av kontaktallergener)
21. Historik med primär immunbrist, eller historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, eller historia av immunmedierad toxicitet av grad 3 till 4 orsakad av annan immunterapi
22. Patienter med en historia av allergi mot studerade läkemedel eller liknande läkemedel eller hjälpämnen
23. Patienter med en historia av alkohol- eller drogmissbruk som inte kan botas eller som har psykiska störningar
24. Vaccination med levande försvagat vaccin inom 28 dagar före screening (inklusive men inte begränsat till mässling, påssjuka och röda hundvaccin, levande försvagat influensavaccin (nasalt), varicellavaccin, oralt poliovaccin, rotavirusvaccin, vaccin mot gula febern, BCG, tyfoidvaccin och tyfusvaccin)
25. Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor som förbereder sig för att bli gravida eller ammar under studien
26. Andra förhållanden som forskare anser vara olämpliga för inkludering