QL1101 yhdessä JS001:n kanssa potilailla, joilla on pMMR/MSS-refractory metastaattinen kolorektaalisyöpä (BEVTOR)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on edennyt (metastaattinen tai paikallisesti edennyt) paksusuolensyöpä, joka on vahvistettu histologialla tai sytologialla

2. Korkea-asteen sairaalan patologian osaston tai laboratorioosaston ja pätevän geenitestausyrityksen mittaamat kudosnäytteiden tai nestebiopsian tulokset täyttävät jonkin seuraavista:

   1. Immunohistokemian testitulos on epäsopivuuskorjausproteiinin eheys (pMMR)
   2. NGS:n tai nestebiopsian + NGS:n testitulos on MSI-L tai MSS
   3. PCR:n testitulos on MSI-L tai MSS

3. Aiemman hoidon tulee täyttää kaikki seuraavat ehdot:

   1. Tymidylaattisyntaasin estäjät, kuten 5-FU, kapesitabiini, UFT, raltitreksedi, Tegafur, Gimeracil ja Oteracil Porassium Kapselit, on hyväksytty taudin etäpesäkkeisiin tai adjuvanttihoitona. Tymidylaattisyntaasin estäjiä voidaan yhdistää oksaliplatiinin tai irinotekaanin kanssa

   2. olet saanut irinotekaania sisältävää hoito-ohjelmaa (yksittäinen tai yhdistelmä) metastaattisten kasvainten hoitoon ja hoito on epäonnistunut tai sinulla on todettu sopimatonta irinotekaania sisältävää hoitoa

      • Epäonnistuminen määritellään taudin etenemiseksi (kliiniseksi tai radiologiseksi) tai irinotekaania sisältävien hoito-ohjelmien intoleranssiksi. Suvaitsemattomuus määritellään käytön lopettamiseksi jostakin seuraavista syistä: vakava allerginen reaktio tai viivästynyt toipuminen myrkyllisyydestä, joka estää uudelleenhoidon
      • Rekisteröityjä sairauksia, jotka eivät sovellu irinotekaanihoitoon, ovat (mutta eivät rajoitu) tunnettu yliherkkyys irinotekaanille, bilirubiinin epänormaali glukuronidaatio, Gilbertin oireyhtymä tai lantion alueen tai vatsan sädehoito.

   3. on saanut oksaliplatiinia sisältävää hoitoa (yksittäinen tai yhdistelmä) metastaattisten kasvainten hoitoon ja hoito on epäonnistunut tai uusiutunut 6 kuukauden kuluessa oksaliplatiinia sisältävän adjuvanttihoidon päättymisestä, tai hänellä on todettu sopimatonta oksaliplatiinia sisältävää hoitoa

      • Epäonnistuminen määritellään taudin etenemiseksi (kliiniseksi tai radiologiseksi) tai oksaliplatiinia sisältävien hoito-ohjelmien intoleranssiksi, jolloin intoleranssi määritellään käytön lopettamiseksi jostakin seuraavista syistä: vakava allerginen reaktio, jatkuva vakava neurotoksisuus tai myrkyllisyyden viivästynyt toipuminen estää uusintahoitoa.
      • Kirjattuja tiloja, jotka eivät sovellu hoitoon oksaliplatiinia sisältävillä hoito-ohjelmilla, ovat muun muassa tunnettu yliherkkyys oksaliplatiinille tai muille platinayhdisteille, munuaisten vajaatoiminta tai ≥2 asteen sensorinen neuropatia

   4. Potilaat, joilla on villityypin RAS-kolorektaalisyöpä: potilaat, jotka ovat saaneet setuksimabi- tai panitsumabihoitoa (monoterapiaa tai yhdistelmähoitoa) kasvaimen etäpesäkkeisiin ja jotka ovat epäonnistuneet tai joiden on todettu olevan sopimattomia hoitoon setuksimabi- tai panitsumabihoitona

      • Epäonnistuminen määritellään taudin etenemiseksi (kliiniseksi tai radiologiseksi) tai setuksimabi- tai panitsumabihoidon intoleranssiksi, jossa intoleranssi määritellään käytön lopettamiseksi jostakin seuraavista syistä: vakava infuusioreaktio, jatkuvan ihotoksisuuden tai toksisuuden viivästynyt toipuminen, uudelleenhoidon estäminen
      • Rekisteröityihin tiloihin, jotka eivät sovellu hoitoon setuksimabia tai panitumumabia sisältävillä hoito-ohjelmilla, ovat (mutta eivät rajoitu) allergia setuksimabille tai aktivoidut RAS- tai RAF-mutaatiot
   5. Potilaat voivat saada aikaisempaa VEGF-kohdennettua hoitoa, kuten bevasitsumabia, afliberseptia, ramolumabia, rigofenibia tai fuquitinibia, ja immuunitarkastuspisteen estäjiä, kuten PD-1 / PD-L1-vasta-aineita tai muita CTLA-4-vasta-aineita kuin tripleitriumabia, mutta ei saavat antiangiogeenisiä lääkkeitä yhdessä immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien kanssa
   6. Salli potilaiden olla aiemmin hoidettu TAS-102:lla
4. Ikä ≥18 ja ≤75 vuotta vanha
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 ~ 2
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio on ollut vahvistava havaitseminen suhteessa RECIST-versioon 1.1
7. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta

8. Koehenkilöillä on oltava alla määritellyt normaali elinten ja ytimen toiminta, ei verensiirtoa ja verituotteita 2 viikon aikana ennen seulontaa, hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä ei saa käyttää ja testitulokset 7 päivää ennen rekisteröintipäivää tunnustetaan:

   1. Rutiinitutkimuksen standardit:

      • WBC≥3,0 × 10^9/l
      • Hb ≥80 g/l
      • ANC ≥ 1,5×10^9/l
      • PLT ≥ 100×10^9/l

   2. Maksan toimintatestin standardit:

      • TBIL≤1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), potilaiden TBIL, joilla on Gilbertin oireyhtymä < 4 × ULN
      • ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN, jos maksametastaasseja on, ALT ja AST ≤ 5 × ULN

   3. Munuaisten toimintatestin standardit:

      • SCr≤1,5×ULN，tai kreatiniinipuhdistuma >50ml/min（Kreatiniinipuhdistuma voidaan mitata suoraan 24 tunnin virtsan näytteenotolla tai laskea seuraavalla Cockcroft-Gault-kaavalla: Naisen GFR =1,04×(140-ikä)×paino(kg) )/SCr（μmol/L）, Miesten GFR=1,23×(140-ikä）× paino (kg)/SCr (μmol/L)
      • Rutiininomaisen virtsakokeen tulokset osoittivat, että virtsan proteiini <2 +. Kun virtsan rutiinitesti osoittaa, että virtsan proteiini on ≥ 2 + lähtötasolla, 24 tunnin virtsa tulee kerätä ja proteiinipitoisuuden tulos < 1 g
   4. Koagulaatiotoiminto: 7 päivää ennen hoitoa kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ≤ 1,5 (jos käytetään antikoagulantteja, INR ≤ 3,0), protrombiiniaika ((PT)) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Väri-Doppler-kaikukardiografia: vasemman kammion ejektiofraktio ((LVEF)) ≥ 55 %
   6. 12-kytkentäinen EKG: QT-aika (QTcF) < 470 ms, korjattu Fridericia-menetelmällä
9. Koehenkilöt voivat ymmärtää tätä tutkimusta ja osallistua siihen vapaaehtoisesti, allekirjoittaa tietoisen suostumuksen, noudattaa hyvin ja tehdä yhteistyötä seurannassa
10. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt, mieshenkilöt ja miespuolisten koehenkilöiden kumppanit sopivat käyttävänsä luotettavia ehkäisymenetelmiä (kuten pidättäytyminen, sterilointi, ehkäisy, medroksiprogesteroni-injektio tai ihonalainen ehkäisyinjektio jne.) tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden sisällä kokeesta. huumeinfuusio.

Poissulkemiskriteerit:

1. olet saanut systeemistä kemoterapiaa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä tai olet saanut immunoterapiaa (kuten interleukiini, interferoni, tymosiini), hormonihoitoa, kohdennettua hoitoa tai mitä tahansa tutkimushoitoa 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimusta lääke, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, mutta immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät saa esikäsitellä
2. saanut mitä tahansa kiinalaista kasviperäistä lääkettä tai patentoitua kiinalaista lääkettä syövän hallintaan 14 päivän sisällä ennen lääkkeen käyttöä ensimmäisessä tutkimuksessa
3. Potilaat, joilla on muita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin suolistosyöpä 5 vuoden sisällä ennen satunnaistamista, paitsi täysin hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä radikaaliresektion jälkeen, duktaalisyöpä in situ radikaaliresektion jälkeen ja papillaarikilpirauhassyöpä
4. Potilaat, joiden toksisuus ja sivuvaikutukset (aiempien syöpähoitojen vuoksi) eivät ole palanneet lähtötasolle tai vakaalle tasolle, ellei tällaisen haittavaikutuksen katsota aiheuttavan turvallisuusriskejä (kuten hiustenlähtöä, neuropatiaa ja tiettyjen laboratoriotutkimusten poikkeavia tuloksia)
5. Hallitsematon verenpainetauti hoidon jälkeen (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg). Sinulla on ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
6. Kaikki epästabiilit systeemiset sairaudet: mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aivoverisuonitapahtumat (ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti jne. 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa), syvä laskimotukos, kardiogeeninen rintakipu (kohtalainen kipu 28 päivän aikana ennen seulontaa johtaa jokapäiväisen elämän instrumentaalinen rajoitus), sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä ennen seulontaa), sepelvaltimon angioplastia tai stentin asennus historiassa (6 kuukauden sisällä ennen seulontaa), sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokitus ≥ asteen III sisällä 6 kuukautta ennen seulontaa), oireinen keuhkoembolia (28 päivän sisällä ennen seulontaa) ), kammiorytmihäiriöt, joiden vaikeusaste on ≥ 2 (6 kuukauden sisällä ennen seulontaa), pyörtyminen, kohtaukset tai kaatumiset (28 päivän sisällä ennen seulontaa), huonosti hallinnassa oleva diabetes tai huonosti hallitut elektrolyyttihäiriöt
7. Kliinisesti merkittävä kolmannen tilan effuusio (kuten suuri keuhkopussin effuusio, askites, perikardiaalieffuusio, jota ei voida hallita pumppaamalla tai muilla hoidoilla)
8. Oireellinen keskushermoston etäpesäke; potilaat, joilla on oireeton aivometastaasi tai stabiileja oireita aivometastaasin jälkeen, voivat osallistua tähän tutkimukseen, kunhan he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: keskushermoston ulkopuolella on mitattavissa olevia vaurioita; ei väliaivojen, sillan, pikkuaivojen, pitkittäisytimen tai selkäytimen etäpesäkkeitä; ei aikaisempaa intrakraniaalista verenvuotoa
9. Seuraava sairaushistoria 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa: mahahaava, maha-suolikanavan perforaatio, syövyttävä esofagiitti tai gastriitti, tulehduksellinen suolistosairaus tai divertikuliitti, vatsan fisteli tai vatsansisäinen paise
10. Potilaat, joilla on henkitorven ja ruokatorven fisteli
11. Potilaat, joilla on osittainen tai täydellinen suolitukos
12. Hoitamattomat potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B tai kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) kantajat, joiden HBV DNA on > 500 IU/ml (tai alaraja), ja potilaat, joilla on hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA-positiivinen, tulee sulkea pois. Voidaan valita inaktiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) kantajia, hoidettuja ja stabiileja B-hepatiittia (HBVDNA <500IU/ml tai alaraja) ja parantuneita C-hepatiittipotilaita.
13. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet tai kuppatesti positiivinen
14. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot (CTCAE-version 5.0 mukaan, ≥ aste 3) vaativat systeemistä antibakteerista, sieni- tai viruslääkitystä, mukaan lukien tuberkuloosi j -infektiot. Potilaat, joilla on ollut aktiivinen tuberkuloosiinfektio ≥ 1 vuosi ennen seulontaa, tulee myös sulkea pois, ellei voida osoittaa, että asianmukainen hoito on saatettu päätökseen.
15. Potilaat, joilla on lapsi-Pugh B tai vaikeampi maksakirroosi
16. Vaikeat parantumattomat haavahaavat tai murtumat tai suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai odotettua suurta leikkausta tutkimusjakson aikana; pieni leikkaus 48 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä saamista (paikallista anestesiaa vaativa avo- tai sairaalaleikkaus, mukaan lukien keskuslaskimopisteiden katetrointi); nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta) aspiriinin käyttö 10 päivän ajan (> 325 mg/vrk) tai muuta NASIDSin verihiutaleiden toimintaa inhiboivan annoksen; nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen lääkevalmisteen saamista) ensimmäinen tutkimuslääke) täysiannosten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö, mutta antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua; sinulla on perinnöllisiä verenvuototaipumusta tai hyytymishäiriöitä (esim. hemofilia, koagulopatia, trombosytopenia jne.) tai aiempi tromboosi
17. Hän kärsii tällä hetkellä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai TT:stä, joka osoittaa aktiivista keuhkokuumetta seulonnan aikana

18. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua

    HUOMAA: Potilaita, joilla on seuraavat sairaudet, ei toistaiseksi suljeta pois, ja lisäseulonta voidaan suorittaa:

    1. Hyvin hallittu tyypin I diabetes
    2. Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen vajaatoiminta (hoitoon tarvitaan vain hormonikorvaushoitoa)
    3. Hyvin hallittu keliakia
    4. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö)
    5. Kaikki muut sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoisia laukaisimia
19. Potilaat, joilla on ollut allerginen sairaus tai allerginen rakenne

20. kärsit mistä tahansa sairaudesta, joka vaatii kortikosteroideja (prednisonin tai vastaavien lääkkeiden annos > 10 mg/vrk) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä systeemiseen hoitoon ≤ 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa

    HUOMAA: Potilaita, jotka ovat käyttäneet jotakin seuraavista steroidihoidoista, ei tarvitse sulkea pois:

    1. Steroideja käytetään korvaamaan lisämunuaisen toimintaa (prednisoni tai vastaava annos ≤ 10 mg/vrk)
    2. Paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, nenänsisäiset tai inhaloitavat kortikosteroidit, joilla on erittäin alhainen systeeminen imeytyminen
    3. Kortikosteroidien lyhytaikainen (≤ 7 päivää) profylaktinen käyttö (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenien aiheuttama viivästynyt yliherkkyys)
21. Primaarinen immuunipuutos tai allogeeninen elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai muun immunoterapian aiheuttama asteen 3-4 immuunivälitteinen toksisuus
22. Potilaat, joilla on aiemmin ollut allergia tutkituille lääkkeille tai vastaaville lääkkeille tai apuaineille
23. Potilaat, joilla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä ja joita ei voida parantaa tai joilla on mielenterveysongelmia
24. Rokotus elävällä heikennetyllä rokotteella 28 päivän sisällä ennen seulontaa (mukaan lukien tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkorokotteet, elävä heikennetty influenssarokote (nenä), vesirokkorokote, oraalinen poliorokote, rotavirusrokote, keltakuumerokote ja ccinethoido, BCG, lavantautirokote)
25. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiset, jotka valmistautuvat raskaaksi tai imettävät tutkimuksen aikana
26. Muut olosuhteet, joita tutkijat pitävät sopimattomina sisällyttämiseen