QL1101 en combinación con JS001 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario pMMR/MSS (BEVTOR)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable (metastásico o localmente avanzado) confirmado por histología o citología

2. Los resultados de muestras de tejido o biopsia líquida medidos por el departamento de patología o el departamento de laboratorio de un hospital terciario y una empresa calificada de pruebas genéticas cumplen con cualquiera de los siguientes:

   1. El resultado de la prueba de inmunohistoquímica es la integridad de la proteína reparadora de errores de emparejamiento (pMMR)
   2. El resultado de la prueba de NGS o biopsia líquida + NGS es MSI-L o MSS
   3. El resultado de la prueba de PCR es MSI-L o MSS

3. El tratamiento previo debe cumplir con todas las condiciones siguientes:

   1. Los inhibidores de la timidilato sintasa, como 5-FU, capecitabina, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil y Oteracil Porassium Capsules, se han aceptado para la metástasis de enfermedades o como terapia adyuvante. Los inhibidores de la timidilato sintasa se pueden combinar con oxaliplatino o irinotecán

   2. Haber recibido el régimen que contiene irinotecán (único o combinado) para el tratamiento de tumores metastásicos y el tratamiento ha fallado, o tiene un historial de tratamiento inadecuado del régimen que contiene irinotecán

      • El fracaso se define como la progresión de la enfermedad (clínica o radiológica) o la intolerancia a los regímenes que contienen irinotecán. La intolerancia se define como la interrupción del uso debido a cualquiera de las siguientes razones: reacción alérgica grave o recuperación tardía de la toxicidad, que impide el retratamiento
      • Las condiciones registradas que no son adecuadas para el tratamiento con irinotecán incluyen (pero no se limitan a) hipersensibilidad conocida al irinotecán, glucuronidación anormal de bilirrubina, síndrome de Gilbert o radioterapia pélvica o abdominal recibida.

   3. Ha recibido el régimen que contiene oxaliplatino (único o combinado) para el tratamiento de tumores metastásicos y el tratamiento ha fallado o ha reaparecido dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante que contiene oxaliplatino, o tiene un historial de tratamiento inadecuado del régimen que contiene oxaliplatino

      • El fracaso se define como la progresión de la enfermedad (clínica o radiológica) o la intolerancia a los regímenes que contienen oxaliplatino, donde la intolerancia se define como la interrupción del uso debido a cualquiera de las siguientes razones: reacción alérgica grave, neurotoxicidad grave persistente o recuperación tardía de la toxicidad que impide volver a tratar.
      • Las condiciones registradas que no son adecuadas para el tratamiento con regímenes que contienen oxaliplatino incluyen, entre otras, hipersensibilidad conocida al oxaliplatino u otros compuestos de platino, insuficiencia renal o neuropatía sensorial de grado ≥2

   4. Para pacientes con cáncer colorrectal de tipo salvaje RAS: pacientes que han recibido regímenes de cetuximab o panizumab (monoterapia o combinación) para la metástasis tumoral y han fallado, o se ha registrado que no son aptos para el tratamiento con regímenes de cetuximab o panizumab

      • El fracaso se define como la progresión de la enfermedad (clínica o radiológica) o la intolerancia a la terapia con cetuximab o panizumab, donde la intolerancia se define como la interrupción del uso debido a cualquiera de las siguientes razones: reacción grave a la infusión, recuperación tardía de la toxicidad persistente en la piel o toxicidad, impidiendo el retratamiento
      • Las condiciones registradas que no son adecuadas para el tratamiento con regímenes que contienen cetuximab o panitumumab incluyen (pero no se limitan a) alergia a cetuximab o mutaciones RAS o RAF activadas
   5. Los pacientes pueden recibir una terapia dirigida previa de VEGF, como bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib o fuquitinib, y recibir inhibidores de puntos de control inmunitarios, como anticuerpos PD-1/PD-L1 o anticuerpos CTLA-4 que no sean tripleitriumab, pero no recibir medicamentos antiangiogénicos en combinación con inhibidores del punto de control inmunitario
   6. Permitir que los pacientes sean tratados previamente con TAS-102
4. Edad ≥18 y ≤75 años
5. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 ~ 2
6. Al menos una lesión medible ha sido la detección confirmatoria respecto a RECIST versión 1.1
7. Esperanza de vida ≥ 3 meses

8. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula, tal como se define a continuación, sin transfusiones de sangre y hemoderivados en las 2 semanas anteriores a la selección, sin uso de factores estimulantes hematopoyéticos y resultados de las pruebas en los 7 días anteriores a la fecha de registro reconocida):

   1. Estándares de examen de rutina de sangre:

      • WBC≥3.0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • RAN ≥ 1,5 × 10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Estándares de prueba de función hepática:

      • TBIL≤1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN), el TBIL de pacientes con síndrome de Gilbert <4×LSN
      • ALT y AST ≤2,5×LSN，Si hay metástasis en el hígado，ALT y AST≤5×LSN

   3. Estándares de prueba de función renal:

      • SCr≤1,5×LSN, o aclaramiento de creatinina >50ml/min（El aclaramiento de creatinina puede medirse directamente mediante una muestra de orina de 24 horas o calcularse mediante la siguiente fórmula de Cockcroft-Gault: TFG femenina =1,04×(edad 140）× peso (kg )/SCr（μmol/L）, GFR masculino = 1,23 × (140 años) × peso (kg)/SCr（μmol/L）
      • Los resultados de la prueba de orina de rutina mostraron que la proteína urinaria <2 +. Cuando la prueba de orina de rutina muestra que la proteína en la orina es ≥ 2 + al inicio, se debe recolectar orina de 24 horas y el resultado del contenido de proteína es < 1 g
   4. Función de coagulación: dentro de los 7 días previos al tratamiento, el índice internacional estandarizado (INR) ≤ 1,5 (si se usan anticoagulantes, INR ≤ 3,0), tiempo de protrombina ((PT)) y tiempo de tromboplastina parcial activada ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Ecocardiografía Doppler color: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ((FEVI)) ≥ 55%
   6. ECG de 12 derivaciones: intervalo QT (QTcF) < 470 ms corregido por el método de Fridericia
9. Los sujetos pueden comprender y participar voluntariamente en este estudio, firmar un consentimiento informado, tener un buen cumplimiento y cooperar con el seguimiento.
10. Las mujeres en edad de procrear, los hombres y las parejas de los hombres acordaron usar métodos anticonceptivos confiables (como abstinencia, esterilización, anticonceptivos, inyección de medroxiprogesterona anticonceptiva o implante subcutáneo de anticonceptivos, etc.) durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al experimento. infusión de drogas

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido quimioterapia sistémica dentro de los 28 días anteriores al primer fármaco del estudio, o haber recibido inmunoterapia (como interleucina, interferón, timosina), terapia hormonal, terapia dirigida o cualquier terapia de investigación dentro de los 14 días o 5 semividas antes del primer estudio medicamento, el que sea más corto, pero los inhibidores del punto de control inmunitario pueden ser pretratados
2. Recibió cualquier medicamento herbal chino o medicamento chino patentado para el control del cáncer dentro de los 14 días anteriores al uso del medicamento para el primer estudio
3. Pacientes con neoplasias malignas primarias distintas del cáncer de intestino dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto carcinoma de cuello uterino in situ completamente tratado, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata local después de una resección radical, carcinoma ductal in situ después de una resección radical y cáncer papilar de tiroides
4. Pacientes cuya toxicidad y efectos secundarios (debido a tratamientos anticancerígenos previos) no han regresado a niveles basales o estables, a menos que no se considere que dichos AA presentan riesgos de seguridad (como pérdida de cabello, neuropatía y resultados anormales de pruebas de laboratorio específicas)
5. Hipertensión no controlada después del tratamiento (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg). Tener antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
6. Cualquier enfermedad sistémica inestable: incluidos, entre otros, accidentes cerebrovasculares (ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc. dentro de los 6 meses anteriores a la selección), trombosis venosa profunda, dolor torácico cardiogénico (el dolor moderado en los 28 días anteriores a la selección conduce a limitación instrumental de las actividades de la vida diaria), infarto de miocardio (dentro de los 6 meses anteriores a la selección), angioplastia coronaria o antecedentes de colocación de stent (dentro de los 6 meses anteriores a la selección), insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association [NYHA] ≥ grado III dentro de 6 meses antes de la selección), embolia pulmonar sintomática (dentro de los 28 días anteriores a la selección), eventos de arritmia ventricular con gravedad ≥ 2 (dentro de los 6 meses anteriores a la selección), síncope, convulsiones o caídas (dentro de los 28 días anteriores a la selección), diabetes mal controlada o trastornos electrolíticos mal controlados
7. Derrame del tercer espacio clínicamente significativo (como una gran cantidad de derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico que no se puede controlar con bombeo u otros tratamientos)
8. Metástasis sintomática del sistema nervioso central; los pacientes con metástasis cerebral asintomática o síntomas estables después de la metástasis cerebral pueden participar en este estudio siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: hay lesiones medibles fuera del sistema nervioso central; sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el cerebelo, el bulbo raquídeo o la médula espinal; sin antecedentes de hemorragia intracraneal
9. Los siguientes antecedentes médicos dentro de los 6 meses previos a la selección: úlcera péptica, perforación gastrointestinal, esofagitis corrosiva o gastritis, enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis, fístula abdominal o absceso intraabdominal
10. Pacientes con fístula traqueoesofágica
11. Pacientes con obstrucción intestinal parcial o completa
12. Deben excluirse los pacientes no tratados con hepatitis B crónica o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) con ADN del VHB > 500 UI/mL (o el límite inferior de detección) y los pacientes con ARN positivo del virus de la hepatitis C (VHC). Se pueden seleccionar portadores de antígeno de superficie de hepatitis B inactivo (HBsAg), hepatitis B tratada y estable (ADNVHB <500 UI/mL o el límite inferior de detección) y pacientes con hepatitis C curados.
13. Prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sífilis
14. Las infecciones crónicas o activas graves (según CTCAE versión 5.0, ≥ grado 3) requieren tratamiento sistémico antibacteriano, antifúngico o antiviral, incluidas las infecciones por tuberculosis j. Los pacientes con antecedentes de infección tuberculosa activa ≥ 1 año antes de la selección también deben ser excluidos, a menos que se pueda demostrar que se ha completado el tratamiento adecuado.
15. Pacientes con Child - Pugh B o cirrosis hepática más grave
16. Úlceras o fracturas de heridas graves sin cicatrizar, o cirugía mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción o cirugía mayor esperada durante el período de estudio; cirugía menor dentro de las 48 horas antes de recibir el fármaco del estudio por primera vez (cirugía ambulatoria o hospitalaria que requiere anestesia local, incluido el cateterismo por venopunción central); el uso actual o reciente (dentro de los 10 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio) de aspirina durante 10 días (> 325 mg/día) u otro inhibidor conocido de la función plaquetaria de NASIDS; el uso actual o reciente (dentro de los 10 días antes de recibir el primer fármaco del estudio) uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos, pero se permite el uso profiláctico de anticoagulantes; tiene tendencias hemorrágicas hereditarias o trastornos de la coagulación (p. hemofilia, coagulopatía, trombocitopenia, etc.), o antecedentes de trombosis
17. Actualmente sufre de enfermedad pulmonar intersticial o TC que muestra neumonía activa durante la detección.

18. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune que puede reaparecer

    NOTA: Los pacientes con las siguientes enfermedades no serán excluidos por el momento, y es posible que se realicen más exámenes de detección:

    1. Diabetes tipo I bien controlada
    2. Hipotiroidismo Hipotiroidismo (solo se necesita terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento)
    3. Enfermedad celíaca bien controlada
    4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitiligo, psoriasis, pérdida de cabello)
    5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra sin desencadenantes externos
19. Pacientes con antecedentes de enfermedad alérgica o constitución alérgica.

20. Padecer alguna enfermedad que requiera corticosteroides (dosis de prednisona o fármacos equivalentes > 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores para tratamiento sistémico dentro de ≤ 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio

    NOTA: no es necesario excluir a los pacientes que hayan utilizado alguno de los siguientes tratamientos con esteroides:

    1. Los esteroides se usan para reemplazar la función suprarrenal (prednisona o dosis equivalente ≤ 10 mg/día)
    2. Corticoides locales, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados de muy baja absorción sistémica
    3. Uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgenos de contacto)
21. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, o antecedentes de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas, o antecedentes de toxicidad inmunomediada de grado 3 a 4 causada por otra inmunoterapia
22. Pacientes con antecedentes de alergia a los fármacos estudiados o fármacos similares o excipientes
23. Pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas que no se pueden curar o que tienen trastornos mentales
24. Vacunación con vacuna viva atenuada dentro de los 28 días antes de la selección (incluidas, entre otras, vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola, vacuna viva atenuada contra la influenza (nasal), vacuna contra la varicela, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra la fiebre amarilla, BCG, vacuna contra la fiebre tifoidea y vacuna contra el tifus)
25. Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres que se preparan para quedar embarazadas o que amamantan durante el estudio
26. Otras condiciones que los investigadores consideran inapropiadas para su inclusión