QL1101 em combinação com JS001 em pacientes com câncer colorretal metastático refratário pMMR/MSS (BEVTOR)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com câncer colorretal avançado irressecável (metastático ou localmente avançado) confirmado por histologia ou citologia

2. Os resultados de amostras de tecido ou biópsia líquida medidos pelo departamento de patologia ou departamento de laboratório de um hospital terciário e uma empresa de testes genéticos qualificada atendem a qualquer um dos seguintes:

   1. O resultado do teste de imuno-histoquímica é a integridade da proteína de reparo de incompatibilidade (pMMR)
   2. O resultado do teste de NGS ou biópsia líquida + NGS é MSI-L ou MSS
   3. O resultado do teste de PCR é MSI-L ou MSS

3. O tratamento anterior deve atender a todas as seguintes condições:

   1. Os inibidores da timidilato sintase, como 5-FU, capecitabina, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil e Oteracil Porassium Capsules, foram aceitos para metástases de doenças ou como terapia adjuvante. Os inibidores da timidilato sintase podem ser combinados com oxaliplatina ou irinotecano

   2. Recebeu o regime contendo irinotecano (simples ou combinado) para o tratamento de tumores metastáticos e o tratamento falhou, ou tem um registro de regime de tratamento inadequado contendo irinotecano

      • A falha é definida como progressão da doença (clínica ou radiológica) ou intolerância a esquemas contendo irinotecano. A intolerância é definida como a interrupção do uso devido a qualquer um dos seguintes motivos: reação alérgica grave ou recuperação retardada da toxicidade, o que impede o retratamento
      • Condições registradas que não são adequadas para o tratamento com irinotecano incluem (mas não estão limitadas a) hipersensibilidade conhecida ao irinotecano, glicuronidação anormal da bilirrubina, síndrome de Gilbert ou radioterapia pélvica ou abdominal recebida.

   3. Recebeu o regime contendo oxaliplatina (único ou combinado) para o tratamento de tumores metastáticos e o tratamento falhou, ou recorreu dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante contendo oxaliplatina, ou tem um registro de tratamento inadequado contendo oxaliplatina

      • A falha é definida como progressão da doença (clínica ou radiológica) ou intolerância a esquemas contendo oxaliplatina, onde a intolerância é definida como descontinuação do uso devido a qualquer um dos seguintes motivos: reação alérgica grave, neurotoxicidade grave persistente ou recuperação retardada da toxicidade impede os retiros
      • Condições registradas que não são adequadas para tratamento com regimes contendo oxaliplatina incluem, mas não estão limitadas a, hipersensibilidade conhecida à oxaliplatina ou a outros compostos de platina, insuficiência renal ou neuropatia sensorial de grau ≥2

   4. Para pacientes com câncer colorretal tipo selvagem RAS: pacientes que receberam regimes de cetuximabe ou panizumabe (monoterapia ou combinação) para metástase tumoral e falharam ou foram registrados como inadequados para tratamento com regimes de cetuximabe ou panizumabe

      • A falha é definida como progressão da doença (clínica ou radiológica) ou intolerância à terapia com cetuximabe ou panizumabe, onde a intolerância é definida como descontinuação do uso devido a qualquer um dos seguintes motivos: reação grave à infusão, recuperação retardada de toxicidade ou toxicidade cutânea persistente, impedindo o retratamento
      • Condições registradas que não são adequadas para tratamento com esquemas contendo cetuximabe ou panitumumabe incluem (mas não estão limitadas a) alergia a cetuximabe ou mutações RAS ou RAF ativadas
   5. Os pacientes podem receber terapia direcionada ao VEGF anterior, como bevacizumabe, aflibercept, ramolumab, rigofenibe ou fuquitinibe, e receber inibidores do ponto de controle imunológico, como anticorpos PD-1 / PD-L1 ou anticorpos CTLA-4 diferentes do tripleitriumab, mas não para receber medicamentos antiangiogênicos em combinação com inibidores do ponto de checagem imunológico
   6. Permitir que os pacientes sejam previamente tratados com TAS-102
4. Idade ≥18 e ≤75 anos
5. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ~ 2
6. Pelo menos uma lesão mensurável foi a detecção confirmatória em relação ao RECIST versão 1.1
7. Expectativa de vida ≥ 3 meses

8. Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo sem transfusão de sangue e produtos sanguíneos dentro de 2 semanas antes da triagem, sem uso de fatores estimulantes hematopoiéticos e resultados de teste dentro de 7 dias antes da data de registro serem reconhecidos):

   1. Padrões de exame de sangue de rotina:

      • WBC≥3,0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Padrões de testes de função hepática:

      • TBIL≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), o TBIL de pacientes com síndrome de Gilbert < 4 × LSN
      • ALT e AST ≤2,5 × LSN, se houver metástase hepática, ALT e AST≤5 × LSN

   3. Padrões de testes de função renal:

      • SCr≤1,5×LSN，ou depuração de creatinina >50ml/min（a depuração de creatinina pode ser medida diretamente por amostragem de urina de 24 horas ou calculada pela seguinte fórmula de Cockcroft-Gault: TFG feminina =1,04×(140 anos）× peso (kg )/SCr（μmol/L）,GFR Masculino=1,23×(140-idade）× peso (kg)/SCr（μmol/L）
      • Os resultados do teste de urina de rotina mostraram que a proteína urinária <2 +. Quando o teste de urina de rotina mostra que a proteína na urina é ≥ 2 + na linha de base, a urina de 24 horas deve ser coletada e o resultado do teor de proteína < 1g
   4. Função de coagulação: Dentro de 7 dias antes do tratamento, a relação padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 (se forem usados ​​anticoagulantes, INR ≤ 3,0), tempo de protrombina ((PT)) e tempo de tromboplastina parcial ativada ((APTT)) ≤ 1,5 × LSN
   5. Ecocardiografia com Doppler colorido: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ((FEVE)) ≥ 55%
   6. ECG de 12 derivações: intervalo QT (QTcF) < 470 ms corrigido pelo método de Fridericia
9. Os sujeitos podem entender e participar voluntariamente deste estudo, assinar o consentimento informado, ter boa adesão e cooperar com o acompanhamento
10. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva, indivíduos do sexo masculino e parceiros de indivíduos do sexo masculino concordaram em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(como abstinência, esterilização, contraceptivo, injeção de medroxiprogesterona contraceptiva ou implantação subcutânea de contracepção, etc.) durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o experimento infusão de drogas.

Critério de exclusão:

1. Recebeu qualquer quimioterapia sistêmica dentro de 28 dias antes do primeiro medicamento do estudo, ou recebeu imunoterapia (como interleucina, interferon, timosina), terapia hormonal, terapia direcionada ou qualquer terapia de pesquisa dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes do primeiro estudo medicamento, o que for mais curto, mas os inibidores do checkpoint imunológico podem ser pré-tratados
2. Recebeu qualquer medicamento fitoterápico chinês ou medicamento chinês proprietário para controle do câncer dentro de 14 dias antes do uso do medicamento para o primeiro estudo
3. Pacientes com malignidades primárias que não câncer de intestino dentro de 5 anos antes da randomização, exceto para carcinoma cervical in situ totalmente tratado, câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de próstata local após ressecção radical, carcinoma ductal in situ após ressecção radical e câncer papilífero de tireoide
4. Pacientes cuja toxicidade e efeitos colaterais (devido a tratamentos anticancerígenos anteriores) não retornaram aos níveis basais ou estáveis, a menos que tal EA não seja considerado um risco de segurança (como perda de cabelo, neuropatia e resultados anormais de testes laboratoriais específicos)
5. Hipertensão não controlada após tratamento (pressão arterial sistólica ≥ 140mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90mmHg). Tem histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
6. Quaisquer doenças sistêmicas instáveis: incluindo, entre outras, acidentes cerebrovasculares (ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc. dentro de 6 meses antes da triagem), trombose venosa profunda, dor torácica cardiogênica (dor moderada nos 28 dias antes da triagem leva a limitação instrumental das atividades da vida diária), infarto do miocárdio (dentro de 6 meses antes da triagem), angioplastia coronária ou história de colocação de stent (dentro de 6 meses antes da triagem), insuficiência cardíaca congestiva (classificação da New York Heart Association [NYHA] ≥ grau III dentro 6 meses antes da triagem), embolia pulmonar sintomática (dentro de 28 dias antes da triagem), eventos de arritmia ventricular com gravidade ≥ 2 (dentro de 6 meses antes da triagem), síncope, convulsões ou quedas (dentro de 28 dias antes da triagem), diabetes mal controlada ou distúrbios eletrolíticos mal controlados
7. Derrame do terceiro espaço clinicamente significativo (como grande quantidade de derrame pleural, ascite, derrame pericárdico que não pode ser controlado por bombeamento ou outros tratamentos)
8. Metástase sintomática do sistema nervoso central; pacientes com metástase cerebral assintomática ou sintomas estáveis ​​após metástase cerebral podem participar deste estudo desde que atendam a todos os seguintes critérios: há lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central; sem mesencéfalo, ponte, cerebelo, medula oblonga ou metástase na medula espinhal; sem história prévia de hemorragia intracraniana
9. O seguinte histórico médico dentro de 6 meses antes da triagem: úlcera péptica, perfuração gastrointestinal, esofagite ou gastrite corrosiva, doença inflamatória intestinal ou diverticulite, fístula abdominal ou abscesso intra-abdominal
10. Pacientes com fístula traqueoesofágica
11. Pacientes com obstrução intestinal parcial ou completa
12. Pacientes não tratados com hepatite B crônica ou portadores do vírus da hepatite B crônica (HBV) com HBV DNA > 500 UI/mL (ou o limite inferior de detecção) e pacientes com vírus da hepatite C (HCV) RNA positivo devem ser excluídos. Podem ser selecionados portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), hepatite B tratada e estável (HBVDNA <500IU/mL ou o limite inferior de detecção) e pacientes curados da hepatite C
13. Anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sífilis com teste positivo
14. Infecções crônicas ou ativas graves (de acordo com CTCAE versão 5.0, ≥ grau 3) requerem tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico, incluindo infecções por tuberculose j. Pacientes com história de infecção ativa por tuberculose ≥ 1 ano antes da triagem também devem ser excluídos, a menos que possa ser fornecida prova de que o tratamento apropriado foi concluído
15. Pacientes com Child-Pugh B ou cirrose hepática mais grave
16. Úlceras ou fraturas graves não cicatrizadas, ou cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas antes da inscrição ou cirurgia de grande porte esperada durante o período do estudo; cirurgia menor dentro de 48 horas antes de receber o medicamento do estudo pela primeira vez (cirurgia ambulatorial ou hospitalar que requer anestesia local, incluindo cateterismo de punção venosa central); o uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes da primeira dose da medicação do estudo) de aspirina por 10 dias (> 325 mg/dia) ou outro conhecido por inibir a função plaquetária de NASIDS; o uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes de receber o primeiro medicamento do estudo) uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos, mas o uso profilático de anticoagulantes é permitido; tem tendências hemorrágicas hereditárias ou distúrbios de coagulação (p. hemofilia, coagulopatia, trombocitopenia, etc.) ou história de trombose
17. Atualmente sofrendo de doença pulmonar intersticial ou TC mostrando pneumonia ativa durante a triagem

18. História de doença autoimune ativa ou doença autoimune que pode recorrer

    NOTA: Pacientes com as seguintes doenças não serão excluídos por enquanto, e triagem adicional pode ser realizada:

    1. Diabetes tipo I bem controlado
    2. HipotireoidismoHipotireoidismo (apenas terapia de reposição hormonal é necessária para o tratamento)
    3. Doença celíaca bem controlada
    4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, queda de cabelo)
    5. Quaisquer outras doenças que não se espera que voltem sem gatilhos externos
19. Pacientes com história de doença alérgica ou constituição alérgica

20. Sofrer de qualquer doença que exija corticosteroides (dose de prednisona ou medicamentos equivalentes > 10 mg/dia) ou outros medicamentos imunossupressores para tratamento sistêmico ≤ 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo

    NOTA: os pacientes que usaram qualquer um dos seguintes tratamentos com esteróides não precisam ser excluídos:

    1. Esteróides são usados ​​para substituir a função adrenal (prednisona ou dose equivalente ≤ 10mg/dia)
    2. Corticosteroides locais, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalatórios com baixíssima absorção sistêmica
    3. Uso profilático de curto prazo (≤ 7 dias) de corticosteróides (por exemplo, para alergia ao meio de contraste) ou para o tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato)
21. História de imunodeficiência primária ou história de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou história de toxicidade imunomediada de grau 3 a 4 causada por outra imunoterapia
22. Pacientes com história de alergia aos medicamentos estudados ou similares ou excipientes
23. Pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas que não podem ser curados ou que têm transtornos mentais
24. Vacinação com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da triagem (incluindo, entre outras, vacinas contra sarampo, caxumba e rubéola, vacina viva atenuada contra influenza (nasal), vacina contra varicela, vacina oral contra poliomielite, vacina contra rotavírus, vacina contra febre amarela, BCG, vacina contra febre tifóide e vacina contra tifo)
25. Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres se preparando para engravidar ou amamentando durante o estudo
26. Outras condições que os pesquisadores consideram inadequadas para inclusão