QL1101 in Kombination mit JS001 bei Patienten mit pMMR/MSS-refraktärem metastasierendem Darmkrebs (BEVTOR)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit nicht resezierbarem, fortgeschrittenem (metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem) Darmkrebs, bestätigt durch Histologie oder Zytologie

2. Die Ergebnisse von Gewebeproben oder Flüssigbiopsien, die von der Pathologieabteilung oder Laborabteilung eines Krankenhauses der Tertiärstufe und einem qualifizierten Unternehmen für Gentests gemessen wurden, erfüllen eine der folgenden Bedingungen:

   1. Das Testergebnis der Immunhistochemie ist die Mismatch Repair Protein Integrity (pMMR)
   2. Das Testergebnis von NGS oder Flüssigbiopsie + NGS ist MSI-L oder MSS
   3. Das Testergebnis der PCR ist MSI-L oder MSS

3. Die vorherige Behandlung muss alle folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Thymidylat-Synthase-Hemmer wie 5-FU, Capecitabin, UFT, Raltitrexed, Tegafur, Gimeracil und Oteracil Porassium-Kapseln sind für die Metastasierung der Krankheit oder als adjuvante Therapie zugelassen. Thymidylatsynthase-Hemmer können mit Oxaliplatin oder Irinotecan kombiniert werden

   2. das Irinotecan-haltige Regime (Einzel- oder Kombinationstherapie) zur Behandlung von metastasierenden Tumoren erhalten haben und die Behandlung fehlgeschlagen ist, oder eine Aufzeichnung einer ungeeigneten Irinotecan-haltigen Regimebehandlung hat

      • Versagen ist definiert als Krankheitsprogression (klinisch oder radiologisch) oder Unverträglichkeit gegenüber Irinotecan-haltigen Regimen. Intoleranz ist definiert als Abbruch der Anwendung aus einem der folgenden Gründe: schwere allergische Reaktion oder verzögerte Erholung von der Toxizität, was eine erneute Behandlung verhindert
      • Zu den dokumentierten Zuständen, die für eine Behandlung mit Irinotecan nicht geeignet sind, gehören (ohne darauf beschränkt zu sein) eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Irinotecan, eine abnormale Glucuronidierung von Bilirubin, das Gilbert-Syndrom oder eine Bestrahlung des Beckens oder des Abdomens.

   3. Hat das oxaliplatinhaltige Regime (Einzel- oder Kombinationstherapie) zur Behandlung von metastasierenden Tumoren erhalten und die Behandlung ist fehlgeschlagen oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der oxaliplatinhaltigen adjuvanten Therapie wieder aufgetreten oder hat eine Aufzeichnung einer ungeeigneten oxaliplatinhaltigen Regimebehandlung

      • Versagen ist definiert als Krankheitsprogression (klinisch oder radiologisch) oder Intoleranz gegenüber Oxaliplatin-haltigen Regimen, wobei Intoleranz als Abbruch der Anwendung aus einem der folgenden Gründe definiert ist: schwere allergische Reaktion, anhaltende schwere Neurotoxizität oder verzögerte Erholung der Toxizität, die eine erneute Behandlung verhindert
      • Zu den dokumentierten Zuständen, die für die Behandlung mit Oxaliplatin-haltigen Regimen nicht geeignet sind, gehören unter anderem bekannte Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder andere Platinverbindungen, Niereninsuffizienz oder sensorische Neuropathie Grad ≥2

   4. Für Patienten mit RAS-Wildtyp-Darmkrebs: Patienten, die Cetuximab- oder Panizumab-Schemata (Monotherapie oder Kombination) gegen Tumormetastasen erhalten haben und bei denen die Behandlung mit Cetuximab- oder Panizumab-Schemata versagt hat oder bei denen festgestellt wurde, dass sie für die Behandlung mit Cetuximab- oder Panizumab-Schemata ungeeignet sind

      • Versagen ist definiert als Krankheitsprogression (klinisch oder radiologisch) oder Unverträglichkeit gegenüber der Cetuximab- oder Panizumab-Therapie, wobei Unverträglichkeit als Abbruch der Anwendung aus einem der folgenden Gründe definiert ist: schwere Infusionsreaktion, verzögerte Erholung einer anhaltenden Hauttoxizität oder -toxizität, Verhinderung einer erneuten Behandlung
      • Zu den erfassten Zuständen, die für die Behandlung mit Cetuximab- oder Panitumumab-haltigen Regimen nicht geeignet sind, gehören (ohne darauf beschränkt zu sein) Allergien gegen Cetuximab oder aktivierte RAS- oder RAF-Mutationen
   5. Patienten dürfen frühere zielgerichtete VEGF-Therapien wie Bevacizumab, Aflibercept, Ramolumab, Rigofenib oder Fuquitinib und andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1-/PD-L1-Antikörper oder CTLA-4-Antikörper als Tripleitriumab erhalten, jedoch nicht Antiangiogenese-Medikamente in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten
   6. Lassen Sie Patienten vorher mit TAS-102 behandelt werden
4. Alter ≥18 und ≤75 Jahre alt
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
6. Mindestens eine messbare Läsion wurde in Bezug auf RECIST Version 1.1 bestätigt
7. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

8. Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert, keine Bluttransfusion und Blutprodukte innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening, keine Verwendung von hämatopoetischen stimulierenden Faktoren und Testergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor dem Registrierungsdatum werden anerkannt):

   1. Standards für Blutuntersuchungen:

      • WBC≥3,0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/l
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Standards für Leberfunktionstests:

      • TBIL ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN), TBIL von Patienten mit Gilbert-Syndrom < 4 × ULN
      • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ALT und AST ≤ 5 × ULN

   3. Nierenfunktionsteststandards:

      • SCr≤1,5×ULN，oder Kreatinin-Clearance >50ml/min（Die Kreatinin-Clearance kann direkt durch 24-Stunden-Urinproben gemessen oder nach der folgenden Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden: Weibliche GFR =1,04×(140-Alter）× Gewicht(kg )/SCr (μmol/L), männliche GFR = 1,23 × (140-Alter) × Gewicht (kg)/SCr (μmol/L)
      • Die Ergebnisse des routinemäßigen Urintests zeigten, dass das Protein im Urin <2 + ist. Wenn der Urin-Routinetest zeigt, dass das Protein im Urin zu Studienbeginn ≥ 2+ ist, sollte 24-Stunden-Urin gesammelt werden und das Ergebnis des Proteingehalts < 1 g sein
   4. Gerinnungsfunktion: Innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung das international standardisierte Verhältnis (INR) ≤ 1,5 (bei Verwendung von Antikoagulanzien INR ≤ 3,0), Prothrombinzeit ((PT)) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Farbdoppler-Echokardiographie: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ((LVEF)) ≥ 55 %
   6. 12-Kanal-EKG: QT-Intervall (QTcF) < 470 ms, korrigiert nach der Fridericia-Methode
9. Die Probanden können diese Studie verstehen und freiwillig daran teilnehmen, eine Einverständniserklärung unterzeichnen, eine gute Compliance aufweisen und bei der Nachsorge kooperieren
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, männliche Probanden und Partner von männlichen Probanden stimmten zu, zuverlässige Verhütungsmethoden (wie Abstinenz, Sterilisation, Verhütungsmittel, kontrazeptive Medroxyprogesteron-Injektion oder subkutane Verhütungsimplantation usw.) während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach dem Experiment anzuwenden Drogeninfusion.

Ausschlusskriterien:

1. Haben innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studienmedikament eine systemische Chemotherapie erhalten oder innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Studie eine Immuntherapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin), Hormontherapie, zielgerichtete Therapie oder eine Forschungstherapie erhalten Medikament, je nachdem, was kürzer ist, aber Immun-Checkpoint-Inhibitoren dürfen vorbehandelt werden
2. Erhalt eines chinesischen Kräuterarzneimittels oder eines proprietären chinesischen Arzneimittels zur Krebsbekämpfung innerhalb von 14 Tagen vor der Verwendung des Arzneimittels für die erste Studie
3. Patienten mit anderen primären Malignomen als Darmkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von vollständig behandeltem Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, lokalem Prostatakrebs nach radikaler Resektion, duktalem Karzinom in situ nach radikaler Resektion und papillärem Schilddrüsenkrebs
4. Patienten, deren Toxizität und Nebenwirkungen (aufgrund früherer Krebsbehandlungen) nicht auf die Ausgangswerte oder stabile Werte zurückgekehrt sind, es sei denn, ein solches UE stellt kein Sicherheitsrisiko dar (wie Haarausfall, Neuropathie und abnormale Ergebnisse bestimmter Labortests).
5. Unkontrollierter Bluthochdruck nach der Behandlung (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg). Haben Sie eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie
6. Alle instabilen systemischen Erkrankungen: einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrovaskuläre Unfälle (transiente ischämische Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt usw. innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), tiefe Venenthrombose, kardiogener Brustschmerz (mäßiger Schmerz in den 28 Tagen vor dem Screening führt zu instrumentelle Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens), Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), koronare Angioplastie oder Stent-Platzierung in der Anamnese (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassifizierung ≥ Grad III innerhalb von 6 Monate vor dem Screening), symptomatische Lungenembolie (innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening), ventrikuläre Arrhythmie-Ereignisse mit Schweregrad ≥ 2 (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), Synkopen, Krampfanfälle oder Stürze (innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening), schlecht eingestellter Diabetes oder schlecht kontrollierte Elektrolytstörungen
7. Klinisch signifikanter Erguss im dritten Raum (z. B. eine große Menge an Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss, der nicht durch Pumpen oder andere Behandlungen kontrolliert werden kann)
8. symptomatische Metastasierung des zentralen Nervensystems; Patienten mit asymptomatischer Hirnmetastasierung oder stabilen Symptomen nach Hirnmetastasierung können an dieser Studie teilnehmen, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen: Es gibt messbare Läsionen außerhalb des zentralen Nervensystems; keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Kleinhirn, Medulla oblongata oder Rückenmark; keine intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte
9. Die folgende Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening: Magengeschwür, Magen-Darm-Perforation, ätzende Ösophagitis oder Gastritis, entzündliche Darmerkrankung oder Divertikulitis, Bauchfistel oder intraabdomineller Abszess
10. Patienten mit Tracheo-Ösophagus-Fistel
11. Patienten mit teilweisem oder vollständigem Darmverschluss
12. Unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis B oder chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Trägern mit HBV-DNA > 500 IE/ml (oder der unteren Nachweisgrenze) und Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-positiv sollten ausgeschlossen werden. Inaktive Träger des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), behandelte und stabile Hepatitis-B-Patienten (HBVDNA <500 IE/ml oder die untere Nachweisgrenze) und geheilte Hepatitis-C-Patienten können ausgewählt werden
13. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper oder Syphilis-Test positiv
14. Schwere chronische oder aktive Infektionen (nach CTCAE Version 5.0, ≥ Grad 3) erfordern eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Behandlung, einschließlich Tuberkulose-j-Infektionen. Patienten mit einer Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion ≥ 1 Jahr vor dem Screening sollten ebenfalls ausgeschlossen werden, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass eine angemessene Behandlung abgeschlossen wurde
15. Patienten mit Kind - Pugh B oder einer schwereren Leberzirrhose
16. Schwere nicht geheilte Wundgeschwüre oder Frakturen oder größere Operationen innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung oder erwartete größere Operationen während des Studienzeitraums; kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 48 Stunden vor der erstmaligen Verabreichung des Studienmedikaments (ambulanter oder stationärer chirurgischer Eingriff, der eine Lokalanästhesie erfordert, einschließlich zentraler Venenpunktionskatheterisierung); die aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation) Einnahme von Aspirin für 10 Tage (> 325 mg/Tag) oder andere, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion von NASIDS hemmen; die aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Erhalt der erste Studienmedikation) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis, aber die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt; erbliche Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen haben (z. Hämophilie, Koagulopathie, Thrombozytopenie usw.) oder eine Vorgeschichte von Thrombosen
17. Derzeit an interstitieller Lungenerkrankung leiden oder CT, die während des Screenings eine aktive Lungenentzündung zeigt

18. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung, die wiederkehren kann

    HINWEIS: Patienten mit den folgenden Krankheiten werden vorerst nicht ausgeschlossen, und es können weitere Screenings durchgeführt werden:

    1. Gut eingestellter Typ-I-Diabetes
    2. HypothyreoseHypothyreose (zur Behandlung ist nur eine Hormonersatztherapie erforderlich)
    3. Gut kontrollierte Zöliakie
    4. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Haarausfall)
    5. Alle anderen Krankheiten, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne äußere Auslöser wiederkehren
19. Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Erkrankungen oder allergischer Konstitution

20. Leiden Sie an einer Krankheit, die Kortikosteroide (Dosis von Prednison oder gleichwertigen Arzneimitteln> 10 mg/Tag) oder andere immunsuppressive Arzneimittel zur systemischen Behandlung innerhalb von ≤ 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordert

    HINWEIS: Patienten, die eine der folgenden Steroidbehandlungen angewendet haben, müssen nicht ausgeschlossen werden:

    1. Steroide werden verwendet, um die Nebennierenfunktion zu ersetzen (Prednison oder äquivalente Dosis ≤ 10 mg/Tag)
    2. Lokale, okulare, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Kortikosteroide mit sehr geringer systemischer Resorption
    3. Kurzfristige (≤ 7 Tage) prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden (z. B. bei Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ)
21. Vorgeschichte eines primären Immundefekts oder Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Vorgeschichte einer immunvermittelten Toxizität Grad 3 bis 4, die durch eine andere Immuntherapie verursacht wurde
22. Patienten mit einer Allergie gegen untersuchte Arzneimittel oder ähnliche Arzneimittel oder Hilfsstoffe in der Vorgeschichte
23. Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, die nicht geheilt werden können, oder die an psychischen Störungen leiden
24. Impfung mit attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Masern-, Mumps- und Röteln-Impfstoffe, attenuierter Influenza-Lebendimpfstoff (nasal), Windpocken-Impfstoff, oraler Polio-Impfstoff, Rotavirus-Impfstoff, Gelbfieber-Impfstoff, BCG, Typhus-Impfstoff und Typhus-Impfstoff)
25. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die sich während der Studie auf eine Schwangerschaft vorbereiten oder stillen
26. Andere Bedingungen, die Forscher für ungeeignet für die Aufnahme halten