PMMR/MSS 불응성 전이성 대장암 환자에서 JS001과 QL1101 병용요법 (BEVTOR)

포함 기준:

1. 조직학 또는 세포학으로 확인된 절제 불가능한 진행성(전이성 또는 국소 진행성) 대장암 환자

2. 상급종합병원 병리과 또는 검사실 및 적격 유전자검사업체에서 측정한 조직검체 또는 체액생검 결과가 다음 중 하나에 해당하는 경우

   1. 면역조직화학검사 결과 pMMR(mismatch repair protein integrity)
   2. NGS 또는 액체 생검 + NGS의 검사 결과는 MSI-L 또는 MSS
   3. PCR의 테스트 결과는 MSI-L 또는 MSS입니다.

3. 이전 치료는 다음 조건을 모두 충족해야 합니다.

   1. 5-FU, capecitabine, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil 및 Oteracil Porassium 캡슐과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제는 질병 전이 또는 보조 요법으로 받아들여졌습니다. 티미딜레이트 신타제 억제제는 옥살리플라틴 또는 이리노테칸과 병용할 수 있습니다.

   2. 전이성 종양 치료를 위해 이리노테칸 함유 요법(단독 또는 병용)을 받았으나 치료에 실패했거나 부적합한 이리노테칸 함유 요법 치료 기록이 있는 자

      • 실패는 질병 진행(임상적 또는 방사선학적) 또는 이리노테칸 함유 요법에 대한 불내성으로 정의됩니다. 과민증은 다음과 같은 이유로 사용을 중단하는 것으로 정의됩니다.
      • 이리노테칸 치료에 적합하지 않은 기록된 상태에는 이리노테칸에 대한 알려진 과민증, 빌리루빈의 비정상적인 글루쿠로니화, 길버트 증후군 또는 수신된 골반 또는 복부 방사선 요법이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

   3. 전이성 종양의 치료를 위해 옥살리플라틴 함유 요법(단일 또는 병용)을 받았고 치료가 실패했거나 옥살리플라틴 함유 보조 요법 완료 후 6개월 이내에 재발했거나 부적합한 옥살리플라틴 함유 요법 치료 기록이 있는 자

      • 실패는 질병 진행(임상적 또는 방사선학적) 또는 옥살리플라틴 함유 요법에 대한 내약성으로 정의되며, 내약성은 다음 이유 중 하나로 인한 사용 중단으로 정의됩니다.
      • 옥살리플라틴 함유 요법으로 치료하기에 적합하지 않은 기록된 상태에는 옥살리플라틴 또는 기타 백금 화합물에 대한 알려진 과민증, 신부전 또는 2등급 이상의 감각 신경병증이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.

   4. RAS 야생형 대장암 환자의 경우: 종양 전이에 대해 cetuximab 또는 panizumab 요법(단일 요법 또는 병용 요법)을 받았지만 실패했거나 cetuximab 또는 panizumab 요법으로 치료하기에 부적합한 것으로 기록된 환자

      • 실패는 질병 진행(임상적 또는 방사선학적) 또는 cetuximab 또는 panizumab 요법에 대한 불내성으로 정의되며, 여기서 불내성은 다음 중 하나로 인한 사용 중단으로 정의됩니다: 심각한 주입 반응, 지속적인 피부 독성 또는 독성의 지연된 회복, 재치료 방지
      • 세툭시맙 또는 파니투무맙을 포함하는 요법으로 치료하기에 적합하지 않은 기록된 상태에는 세툭시맙에 대한 알레르기 또는 활성화된 RAS 또는 RAF 돌연변이가 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.
   5. 환자는 베바시주맙, 애플리버셉트, 라몰루맙, 리고페닙 또는 푸퀴티닙과 같은 이전 VEGF 표적 요법을 받는 것이 허용되고 tripleitriumab 이외의 PD-1/PD-L1 항체 또는 CTLA-4 항체와 같은 면역 관문 억제제를 받는 것은 허용되지만, 면역 체크포인트 억제제와 함께 항혈관신생 약물을 투여받습니다.
   6. 환자가 이전에 TAS-102로 치료를 받도록 허용
4. 18세 이상 75세 이하
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 0 ~ 2
6. 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 RECIST 버전 1.1에 대한 확증적 탐지였습니다.
7. 기대 수명 ≥ 3개월

8. 심사 전 2주 이내 수혈 및 혈액제제 투여, 조혈자극인자 사용 없음, 등록일 전 7일 이내 검사 결과 인정)

   1. 혈액 정기 검사 기준：

      • WBC≥3.0 × 10^9/L
      • Hb ≥80g/L
      • ANC ≥ 1.5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. 간 기능 테스트 표준:

      • TBIL≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배, 길버트 증후군 환자의 TBIL < 4×ULN
      • ALT 및 AST ≤2.5×ULN，간 전이가 있는 경우，ALT 및 AST≤5×ULN

   3. 신장 기능 검사 기준:

      • SCr≤1.5×ULN，또는 크레아티닌 청소율 >50ml/min(크레아티닌 청소율은 24시간 소변 샘플링으로 직접 측정하거나 다음 Cockcroft-Gault 공식으로 계산할 수 있습니다. 여성 GFR =1.04×(140세)×체중(kg) )/SCr(μmol/L), 남성 GFR=1.23×(140세)× 무게(kg)/SCr(μmol/L)
      • 일상적인 소변 검사 결과 소변 단백질이 <2 +인 것으로 나타났습니다. 요일상검사에서 요단백이 베이스라인에서 ≥ 2+이면 24시간 소변을 채취하여 단백함량 < 1g으로 판정한다.
   4. 응고기능 : 치료 전 7일 이내, 국제표준화비(INR) ≤ 1.5(항응고제를 사용하는 경우 INR ≤ 3.0), 프로트롬빈시간((PT)) 및 활성화 부분트롬보플라스틴시간((APTT)) ≤ 1.5 × ULN
   5. 컬러 도플러 심초음파: 좌심실 박출률((LVEF)) ≥ 55%
   6. 12리드 ECG: Fridericia 방법으로 보정된 QT 간격(QTcF) < 470msec
9. 피험자는 본 연구를 이해하고 자발적으로 참여하며 사전동의서에 서명하고 준수사항을 준수하며 후속 조치에 협조할 수 있습니다.
10. 가임기 여성 피험자, 남성 피험자 및 남성 피험자의 파트너는 연구 기간 동안 및 실험 후 6개월 이내에 신뢰할 수 있는 피임 방법(예: 금욕, 불임, 피임, 피임용 메드록시프로게스테론 주사 또는 피임 피하 이식 등)을 사용하는 데 동의했습니다. 약물 주입.

제외 기준:

1. 첫 연구 약물 투여 전 28일 이내에 전신 화학 요법을 받았거나, 첫 연구 전 14일 또는 5 반감기 이내에 면역 요법(예: 인터루킨, 인터페론, 티모신), 호르몬 요법, 표적 요법 또는 연구 요법을 받은 적이 있는 자 둘 중 더 짧은 약물, 그러나 면역 관문 억제제는 전처리가 허용됩니다.
2. 첫 번째 연구를 위해 약물을 사용하기 전 14일 이내에 암 조절을 위해 중국 약초 또는 한약을 투여받았음
3. 완전 치료된 자궁경부 상피내암, 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 근치 절제 후 국소 전립선암, 근치 절제 후 상피내 관 암종 및 유두상 갑상선암을 제외하고 무작위 배정 전 5년 이내에 대장암 이외의 원발성 악성 종양이 있는 환자
4. 독성 및 부작용(이전 항암 치료로 인해)이 기준선 또는 안정적인 수준으로 돌아오지 않은 환자, 그러한 AE가 안전 위험(예: 탈모, 신경병증 및 특정 실험실 테스트의 비정상 결과)을 제기하는 것으로 간주되지 않는 한
5. 치료 후 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 ≥ 140mmHg 및/또는 이완기 혈압 ≥ 90mmHg). 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증의 병력이 있습니다.
6. 임의의 불안정한 전신질환 : 뇌혈관사고(선별 전 6개월 이내의 일과성허혈발작, 뇌출혈, 뇌경색 등), 심부정맥혈전증, 심인성 흉통(선별전 28일 이내 중등도의 통증이 도구적 일상 활동 제한), 심근경색(선별 전 6개월 이내), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 배치 병력(선별 전 6개월 이내), 울혈성 심부전(뉴욕심장협회[NYHA] 분류 ≥ 등급 III 이내 스크리닝 전 6개월 이내), 증상성 폐색전증(스크리닝 전 28일 이내), 중증도 ≥ 2의 심실 부정맥 사례(스크리닝 전 6개월 이내), 실신, 발작 또는 낙상(선별 전 28일 이내), 잘 조절되지 않는 당뇨병 또는 잘 조절되지 않는 전해질 장애
7. 임상적으로 의미 있는 제3공간 삼출액(예: 다량의 흉막 삼출액, 복수, 펌핑이나 기타 치료로 조절할 수 없는 심낭 삼출액)
8. 증후성 중추신경계 전이; 무증상 뇌전이 또는 뇌전이 후 증상이 안정적인 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 한 본 연구에 참여할 수 있습니다. 중추 신경계 외부에 측정 가능한 병변이 있습니다. 중뇌, 뇌교, 소뇌, 연수 또는 척수 전이 없음; 두개내출혈의 과거력 없음
9. 스크리닝 전 6개월 이내 다음 병력: 소화성 궤양, 위장관 천공, 부식성 식도염 또는 위염, 염증성 장질환 또는 게실염, 복강 누공 또는 복강 내 농양
10. 기관-식도 누공 환자
11. 부분적 또는 완전한 장 폐쇄가 있는 환자
12. 치료를 받지 않은 만성 B형 간염 또는 HBV DNA > 500IU/mL(또는 검출 하한치)를 가진 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 보균자 및 C형 간염 바이러스(HCV) RNA 양성 환자는 제외되어야 합니다. 비활성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 보인자, 치료 및 안정한 B형 간염(HBVDNA <500IU/mL 또는 검출 하한치) 및 C형 간염 완치 환자 선택 가능
13. 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 또는 매독 검사 결과 양성
14. 중증 만성 또는 활동성 감염(CTCAE 버전 5.0에 따름, 3등급 이상)은 결핵 감염을 포함하여 전신 항균, 항진균 또는 항바이러스 치료가 필요합니다. 선별검사 전 1년 이상 활동성 결핵 감염 병력이 있는 환자도 적절한 치료가 완료되었다는 증거가 제공되지 않는 한 제외되어야 합니다.
15. 소아 - Pugh B 이상의 중증 간경변 환자
16. 심각한 치유되지 않은 상처 궤양 또는 골절, 또는 등록 전 6주 이내의 대수술 또는 연구 기간 동안 예상되는 대수술; 처음으로 연구 약물을 투여받기 전 48시간 이내의 경미한 수술(중심 정맥 천자 카테터 삽입을 포함하여 국소 마취를 필요로 하는 외래 환자 또는 입원 환자 수술); 현재 또는 최근(연구 약물의 첫 투여 전 10일 이내) 아스피린을 10일 동안(> 325mg/일) 사용하거나 NASIDS의 혈소판 기능을 억제하는 것으로 알려진 다른 사용; 현재 또는 최근(연구 약물을 받기 전 10일 이내) 첫 번째 연구 약물) 전체 용량의 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제를 사용하지만 항응고제의 예방적 사용은 허용됩니다. 유전성 출혈 경향 또는 응고 장애(예: 혈우병, 응고병증, 혈소판감소증 등) 또는 혈전증 병력
17. 현재 간질성 폐질환을 앓고 있거나 선별검사 중 활동성 폐렴을 보이는 CT

18. 활동성 자가면역질환 또는 재발 가능성이 있는 자가면역질환의 병력

    참고: 다음 질병이 있는 환자는 당분간 제외되지 않으며 추가 선별 검사가 수행될 수 있습니다.

    1. 잘 조절된 제1형 당뇨병
    2. 갑상선 기능 저하증 갑상선 기능 저하증(치료에는 호르몬 대체 요법만 필요함)
    3. 잘 조절된 셀리악병
    4. 전신적 치료가 필요하지 않은 피부질환(백반, 건선, 탈모 등)
    5. 외부 요인 없이는 재발하지 않을 것으로 예상되는 기타 질병
19. 알레르기 질환 또는 알레르기 체질의 병력이 있는 환자

20. 첫 번째 연구 약물 투여 전 ≤ 14일 이내에 전신 치료를 위해 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 동등한 약물의 용량 > 10mg/일) 또는 기타 면역억제제를 필요로 하는 질병을 앓는 자

    참고: 다음 스테로이드 치료를 사용한 환자는 제외할 필요가 없습니다.

    1. 스테로이드는 부신 기능을 대체하는 데 사용됩니다(프레드니손 또는 등가 용량 ≤ 10mg/일).
    2. 전신 흡수가 매우 낮은 국소, 안구, 관절 내, 비강 내 또는 흡입용 코르티코스테로이드
    3. 단기간(≤ 7일) 코르티코스테로이드(예: 조영제 알레르기용)의 예방적 사용 또는 비자기 면역 질환(예: 접촉 알레르겐에 의한 지연형 과민증)
21. 원발성 면역결핍의 병력, 동종 장기 이식 또는 동종 조혈모세포 이식의 병력, 또는 다른 면역 요법으로 인한 3~4등급 면역 매개 독성의 병력
22. 연구 약물 또는 유사한 약물 또는 부형제에 대한 알레르기 병력이 있는 환자
23. 치료가 불가능하거나 정신 장애가 있는 알코올 또는 약물 남용 병력이 있는 환자
24. 스크리닝 전 28일 이내에 약독화 생백신 접종(홍역, 볼거리 및 풍진 백신, 약독화 인플루엔자 생백신(비강), 수두 백신, 경구용 소아마비 백신, 로타바이러스 백신, 황열병 백신, BCG, 장티푸스 백신 및 발진티푸스 백신)
25. 임신 또는 수유 여성 또는 임신을 준비하는 여성 또는 연구 기간 동안 모유 수유
26. 연구자가 포함하기에 부적절하다고 생각하는 기타 조건