QL1101 w połączeniu z JS001 u pacjentów z pMMR/MSS opornym na leczenie przerzutowym rakiem jelita grubego (BEVTOR)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z nieoperacyjnym zaawansowanym (przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym) rakiem jelita grubego potwierdzonym badaniem histologicznym lub cytologicznym

2. Wyniki próbek tkanek lub płynnej biopsji mierzone przez oddział patologii lub oddział laboratoryjny szpitala trzeciego stopnia i wykwalifikowaną firmę zajmującą się badaniami genetycznymi spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Wynik testu immunohistochemicznego to integralność białka naprawy niedopasowania (pMMR)
   2. Wynik badania NGS lub biopsji płynnej + NGS to MSI-L lub MSS
   3. Wynik testu PCR to MSI-L lub MSS

3. Poprzednie leczenie musi spełniać wszystkie poniższe warunki:

   1. Inhibitory syntazy tymidylanowej, takie jak 5-FU, kapecytabina, UFT, raltitreksed, Tegafur, Gimeracil i Oteracil Porassium Capsules, zostały zaakceptowane w leczeniu przerzutów choroby lub jako terapia wspomagająca. Inhibitory syntazy tymidylanowej można łączyć z oksaliplatyną lub irinotekanem

   2. Otrzymał schemat leczenia zawierający irynotekan (pojedynczy lub złożony) w leczeniu nowotworów z przerzutami i leczenie zakończyło się niepowodzeniem lub ma w rejestrze nieodpowiednie leczenie schematem zawierającym irynotekan

      • Niepowodzenie definiuje się jako progresję choroby (klinicznej lub radiologicznej) lub nietolerancję schematów zawierających irynotekan. Nietolerancja jest zdefiniowana jako przerwanie stosowania z jednego z następujących powodów: ciężka reakcja alergiczna lub opóźnione wychodzenie z toksyczności, co uniemożliwia ponowne leczenie
      • Odnotowane stany, które nie są odpowiednie do leczenia irynotekanem, obejmują (między innymi) znaną nadwrażliwość na irynotekan, nieprawidłową glukuronidację bilirubiny, zespół Gilberta lub radioterapię miednicy lub jamy brzusznej.

   3. Otrzymał schemat zawierający oksaliplatynę (pojedynczo lub w skojarzeniu) w leczeniu guzów przerzutowych i leczenie zakończyło się niepowodzeniem lub nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego zawierającego oksaliplatynę lub w historii leczenia według schematu zawierającego oksaliplatynę nieodpowiedni

      • Niepowodzenie definiuje się jako progresję choroby (kliniczną lub radiologiczną) lub nietolerancję schematów zawierających oksaliplatynę, przy czym nietolerancję definiuje się jako przerwanie stosowania z któregokolwiek z następujących powodów: ciężka reakcja alergiczna, utrzymująca się ciężka neurotoksyczność lub opóźnione ustąpienie objawów toksyczności uniemożliwia ponowne leczenie
      • Odnotowane stany, które nie są odpowiednie do leczenia schematami zawierającymi oksaliplatynę, obejmują między innymi znaną nadwrażliwość na oksaliplatynę lub inne związki platyny, niewydolność nerek lub neuropatię czuciową stopnia ≥2

   4. Dla pacjentów z rakiem jelita grubego typu dzikiego RAS: pacjenci, którzy otrzymywali schematy leczenia cetuksymabem lub panizumabem (w monoterapii lub skojarzeniu) z powodu przerzutów nowotworu i nie powiodło się lub zostali uznani za niekwalifikujących się do leczenia schematami cetuksymabu lub panizumabu

      • Niepowodzenie definiuje się jako progresję choroby (kliniczną lub radiologiczną) lub nietolerancję terapii cetuksymabem lub panizumabem, przy czym nietolerancję definiuje się jako przerwanie stosowania z któregokolwiek z następujących powodów: ciężka reakcja na wlew, opóźnione ustąpienie trwałej toksyczności skórnej lub toksyczności, uniemożliwienie ponownego leczenia
      • Odnotowane stany, które nie są odpowiednie do leczenia schematami zawierającymi cetuksymab lub panitumumab obejmują (między innymi) alergię na cetuksymab lub aktywowane mutacje RAS lub RAF
   5. Pacjenci mogą otrzymywać wcześniej terapię ukierunkowaną na VEGF, taką jak bewacyzumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib lub fukwitynib, oraz otrzymywać inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, takie jak przeciwciała PD-1 / PD-L1 lub przeciwciała CTLA-4 inne niż tripleitriumab, ale nie otrzymywać leki antyangiogenne w połączeniu z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego
   6. Zezwalaj na wcześniejsze leczenie pacjentów za pomocą TAS-102
4. Wiek ≥18 i ≤75 lat
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 2
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana była potwierdzeniem wykrycia w odniesieniu do RECIST w wersji 1.1
7. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

8. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej, brak transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym, niestosowanie czynników stymulujących hematopoetykę, a wyniki badań w ciągu 7 dni przed datą rejestracji są uznawane):

   1. Standardy rutynowego badania krwi:

      • WBC≥3,0 × 10^9/l
      • Hb ≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Normy testów czynnościowych wątroby:

      • TBIL≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), TBIL pacjentów z zespołem Gilberta <4×ULN
      • AlAT i AspAT ≤2,5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ALT i AspAT≤5 × GGN

   3. Standardy badania funkcji nerek:

      • SCr≤1,5×ULN，lub klirens kreatyniny >50 ml/min（Klirens kreatyniny można zmierzyć bezpośrednio poprzez 24-godzinne pobieranie próbek moczu lub obliczyć za pomocą następującego wzoru Cockcrofta-Gaulta: GFR u kobiet =1,04×(140-wiek)× waga (kg )/SCr（μmol/L）,GFR dla mężczyzny=1,23×(140-wiek)× waga (kg)/SCr（μmol/L）
      • Wyniki rutynowego badania moczu wykazały, że białko w moczu <2+. Gdy rutynowe badanie moczu wykaże wyjściowe białko w moczu ≥ 2+, należy pobrać mocz z dobowej zbiórki i wynik oznacza zawartość białka < 1 g
   4. Czynność krzepnięcia: W ciągu 7 dni przed leczeniem międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5 (jeśli stosowane są leki przeciwzakrzepowe, INR ≤ 3,0), czas protrombinowy ((PT)) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji ((APTT)) ≤ 1,5 × GGN
   5. Echokardiografia z kolorowym dopplerem: frakcja wyrzutowa lewej komory ((LVEF)) ≥ 55%
   6. 12-odprowadzeniowe EKG: odstęp QT (QTcF) < 470 ms skorygowany metodą Fridericia
9. Pacjenci mogą zrozumieć i dobrowolnie uczestniczyć w tym badaniu, podpisać świadomą zgodę, dobrze przestrzegać i współpracować podczas obserwacji
10. Kobiety w wieku rozrodczym, mężczyźni i partnerzy mężczyzn zgodzili się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (takich jak abstynencja, sterylizacja, antykoncepcja, wstrzyknięcie medroksyprogesteronu lub podskórne wszczepienie antykoncepcji itp.) w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu eksperymentu wlew leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymali jakąkolwiek systemową chemioterapię w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem lub otrzymali immunoterapię (taką jak interleukina, interferon, tymozyna), terapię hormonalną, terapię celowaną lub jakąkolwiek terapię badawczą w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym badaniem lek, w zależności od tego, który jest krótszy, ale inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego mogą być wstępnie leczone
2. Otrzymał jakikolwiek chiński lek ziołowy lub zastrzeżony chiński lek do zwalczania raka w ciągu 14 dni przed użyciem leku w pierwszym badaniu
3. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami złośliwymi innymi niż rak jelita grubego w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem w pełni leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego po radykalnej resekcji, raka przewodowego in situ po radykalnej resekcji i raka brodawkowatego tarczycy
4. Pacjenci, u których toksyczność i działania niepożądane (z powodu wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego) nie powróciły do ​​poziomu wyjściowego lub stabilnego, chyba że takie AE nie jest uważane za stwarzające zagrożenie dla bezpieczeństwa (takie jak wypadanie włosów, neuropatia i nieprawidłowe wyniki określonych badań laboratoryjnych)
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze po leczeniu (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg). Mieć historię kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
6. Wszelkie niestabilne choroby ogólnoustrojowe: w tym między innymi incydenty naczyniowo-mózgowe (przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu itp. w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), zakrzepica żył głębokich, kardiogenny ból w klatce piersiowej (umiarkowany ból w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym prowadzi do instrumentalne ograniczenie czynności życia codziennego), zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), angioplastyka wieńcowa lub historia implantacji stentu (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association [NYHA] ≥ stopień III w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), objawowa zatorowość płucna (w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym), komorowe zaburzenia rytmu o nasileniu ≥ 2 (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), omdlenia, drgawki lub upadki (w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym), źle kontrolowana cukrzyca lub źle kontrolowane zaburzenia elektrolitowe
7. Klinicznie istotny wysięk do trzeciej przestrzeni (taki jak duża ilość wysięku opłucnowego, wodobrzusze, wysięk osierdziowy, którego nie można kontrolować za pomocą pompowania lub innych metod leczenia)
8. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub stabilnymi objawami po przerzutach do mózgu mogą uczestniczyć w tym badaniu, o ile spełniają wszystkie poniższe kryteria: istnieją mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym; brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, móżdżku, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego; brak wcześniejszej historii krwotoku śródczaszkowego
9. Następująca historia choroby w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: wrzód trawienny, perforacja przewodu pokarmowego, żrące zapalenie przełyku lub żołądka, choroba zapalna jelit lub zapalenie uchyłków, przetoka brzuszna lub ropień w jamie brzusznej
10. Pacjenci z przetoką tchawiczo-przełykową
11. Pacjenci z częściową lub całkowitą niedrożnością jelit
12. Nieleczeni pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) z DNA HBV > 500 j.m./ml (lub dolna granica wykrywalności) oraz pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem RNA powinni zostać wykluczeni. Można wybrać nieaktywnych nosicieli antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczonych i stabilnych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBVDNA <500IU/mL lub dolna granica wykrywalności) oraz wyleczonych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C
13. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub kiły
14. Ciężkie przewlekłe lub czynne zakażenia (według CTCAE wersja 5.0, stopień ≥ 3) wymagają ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym zakażeń gruźliczych. Pacjenci z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą ≥ 1 rok przed badaniem przesiewowym również powinni zostać wykluczeni, chyba że można przedstawić dowód, że zakończono odpowiednie leczenie
15. Pacjenci z dziecięcą - Pugh B lub cięższą marskością wątroby
16. Ciężkie niezagojone owrzodzenia lub złamania ran lub poważna operacja w ciągu 6 tygodni przed włączeniem lub spodziewana poważna operacja w okresie badania; drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 48 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku (operacja ambulatoryjna lub szpitalna wymagająca znieczulenia miejscowego, w tym cewnikowania żyły centralnej); obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) przyjmowanie aspiryny przez 10 dni (> 325 mg/dobę) lub innego leku, o którym wiadomo, że hamuje czynność płytek krwi przez NASIDS; obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed otrzymaniem pierwszy badany lek) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych, ale profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone; jeśli pacjent ma dziedziczną skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia (np. hemofilia, koagulopatia, małopłytkowość itp.) lub zakrzepica w wywiadzie
17. Obecnie cierpi na śródmiąższową chorobę płuc lub tomografię komputerową wykazującą aktywne zapalenie płuc podczas badania przesiewowego

18. Historia aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroby autoimmunologicznej, która może nawrócić

    UWAGA: Pacjenci z następującymi chorobami nie będą na razie wykluczani i mogą zostać przeprowadzone dalsze badania przesiewowe:

    1. Dobrze kontrolowana cukrzyca typu I
    2. Niedoczynność tarczycyNiedoczynność tarczycy (do leczenia potrzebna jest tylko hormonalna terapia zastępcza)
    3. Dobrze kontrolowana celiakia
    4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów)
    5. Wszelkie inne choroby, które nie powinny nawrócić bez zewnętrznych czynników wyzwalających
19. Pacjenci z chorobą alergiczną w wywiadzie lub konstytucją alergiczną

20. Cierpi na jakąkolwiek chorobę wymagającą kortykosteroidów (dawka prednizonu lub leków równoważnych > 10 mg/dobę) lub innych leków immunosupresyjnych do leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ≤ 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku

    UWAGA: pacjenci, którzy stosowali którąkolwiek z poniższych terapii sterydowych, nie muszą być wykluczani:

    1. Sterydy są stosowane w celu zastąpienia funkcji nadnerczy (prednizon lub równoważna dawka ≤ 10 mg/dobę)
    2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o bardzo małym wchłanianiu ogólnoustrojowym
    3. Krótkotrwałe (≤ 7 dni) profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów (np. w przypadku alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. nadwrażliwość typu późnego wywołana alergenami kontaktowymi)
21. Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie lub przeszczep allogenicznego narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych lub toksyczność immunologiczna stopnia 3. do 4. spowodowana inną immunoterapią w wywiadzie
22. Pacjenci z alergią w wywiadzie na badane leki lub podobne leki lub substancje pomocnicze
23. Pacjenci z historią nadużywania alkoholu lub narkotyków, których nie można wyleczyć lub którzy mają zaburzenia psychiczne
24. Szczepienie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym (w tym między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince i różyczce, żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie (donosowe), szczepionki przeciw ospie wietrznej, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw rotawirusom, szczepionka przeciw żółtej gorączce, BCG, szczepionka przeciw durowi brzusznemu i szczepionka przeciw tyfusowi)
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety przygotowujące się do zajścia w ciążę lub karmiące piersią w trakcie badania
26. Inne warunki, które naukowcy uważają za nieodpowiednie do włączenia