QL1101 v kombinaci s JS001 u pacientů s pMMR/MSS refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem (BEVTOR)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s neresekabilním pokročilým (metastatickým nebo lokálně pokročilým) kolorektálním karcinomem potvrzeným histologií nebo cytologií

2. Výsledky vzorků tkáně nebo tekuté biopsie naměřené patologickým oddělením nebo laboratorním oddělením terciární nemocnice a kvalifikovanou společností pro genetické testování splňují některou z následujících podmínek:

   1. Výsledkem imunohistochemického testu je integrita proteinu chybného párování (pMMR)
   2. Výsledek testu NGS nebo tekuté biopsie + NGS je MSI-L nebo MSS
   3. Výsledek testu PCR je MSI-L nebo MSS

3. Předchozí ošetření musí splňovat všechny následující podmínky:

   1. Inhibitory thymidylátsyntázy, jako je 5-FU, kapecitabin, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil a Oteracil Porassium Capsules, byly akceptovány pro metastázy onemocnění nebo jako adjuvantní terapie. Inhibitory thymidylátsyntázy lze kombinovat s oxaliplatinou nebo irinotekanem

   2. Dostal(a) jste režim obsahující irinotekan (samostatný nebo kombinovaný) k léčbě metastatických nádorů a léčba selhala nebo máte záznam o nevhodné léčbě režimem obsahujícím irinotekan

      • Selhání je definováno jako progrese onemocnění (klinická nebo radiologická) nebo intolerance k režimům obsahujícím irinotekan. Intolerance je definována jako přerušení užívání z některého z následujících důvodů: závažná alergická reakce nebo opožděné zotavení z toxicity, které brání opětovné léčbě
      • Zaznamenané stavy, které nejsou vhodné pro léčbu irinotekanem, zahrnují (ale nejsou omezeny na) známou přecitlivělost na irinotekan, abnormální glukuronidaci bilirubinu, Gilbertův syndrom nebo radioterapii pánve nebo břicha.

   3. Dostal(a) režim obsahující oxaliplatinu (samostatnou nebo kombinovanou) k léčbě metastatických nádorů a léčba selhala nebo se opakovala do 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby obsahující oxaliplatinu nebo má záznam o nevhodné léčbě režimem obsahujícím oxaliplatinu

      • Selhání je definováno jako progrese onemocnění (klinická nebo radiologická) nebo intolerance k režimům obsahujícím oxaliplatinu, kde intolerance je definována jako přerušení užívání z některého z následujících důvodů: závažná alergická reakce, přetrvávající závažná neurotoxicita nebo opožděné zotavení z toxicity brání přeléčení
      • Zaznamenané stavy, které nejsou vhodné pro léčbu režimy obsahujícími oxaliplatinu, zahrnují, ale nejsou omezeny na známou přecitlivělost na oxaliplatinu nebo jiné sloučeniny platiny, renální insuficienci nebo senzorickou neuropatii stupně ≥2

   4. U pacientů s RAS divokým typem kolorektálního karcinomu: pacienti, kteří dostávali režimy cetuximab nebo panizumab (monoterapie nebo kombinace) pro metastázy nádoru a selhali nebo u nichž bylo zaznamenáno, že nejsou vhodní pro léčbu režimem cetuximab nebo panizumab

      • Selhání je definováno jako progrese onemocnění (klinická nebo radiologická) nebo intolerance k léčbě cetuximabem nebo panizumabem, kde intolerance je definována jako přerušení užívání z některého z následujících důvodů: závažná reakce na infuzi, opožděné zotavení přetrvávající kožní toxicity nebo toxicity, zabránění opětovné léčbě
      • Mezi zaznamenané stavy, které nejsou vhodné pro léčbu režimy obsahujícími cetuximab nebo panitumumab, patří (mimo jiné) alergie na cetuximab nebo aktivované mutace RAS nebo RAF
   5. Pacienti mohou dostávat předchozí cílenou léčbu VEGF, jako je bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib nebo fuquitinib, a mohou dostávat inhibitory imunitního kontrolního bodu, jako jsou protilátky PD-1 / PD-L1 nebo protilátky CTLA-4 jiné než tripleitriumab, ale ne dostávají antiangiogenní léky v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu
   6. Umožněte pacientům, aby byli dříve léčeni TAS-102
4. Věk ≥18 a ≤75 let
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 2
6. Alespoň jedna měřitelná léze byla konfirmační detekcí s ohledem na RECIST verze 1.1
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

8. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, žádné krevní transfuze a krevní produkty během 2 týdnů před screeningem, žádné použití hematopoetických stimulačních faktorů a výsledky testů do 7 dnů před datem registrace jsou uznávány):

   1. Normy pro rutinní vyšetření krve:

      • WBC≥3,0 × 10^9/l
      • Hb ≥80 g/l
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Normy jaterních testů:

      • TBIL≤1,5násobek horní hranice normy (ULN), TBIL pacientů s Gilbertovým syndromem < 4×ULN
      • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech, ALT a AST ≤ 5 × ULN

   3. Normy testů funkce ledvin:

      • SCr≤1,5×ULN，nebo clearance kreatininu >50ml/min（Clearance kreatininu může být měřena přímo 24hodinovým odběrem moči nebo vypočtena podle následujícího Cockcroft-Gaultova vzorce: GFR ženy =1,04×(140-věk）× hmotnost (kg) )/SCr（μmol/l）, GFR u mužů = 1,23× (140 let)× hmotnost (kg)/SCr（μmol/l）
      • Výsledky rutinního vyšetření moči ukázaly, že protein v moči <2+. Když rutinní test moči ukáže, že bílkovina v moči je na začátku ≥ 2 +, měla by být odebrána 24hodinová moč a výsledek obsahu bílkovin < 1 g
   4. Koagulační funkce: Do 7 dnů před léčbou je mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 (při použití antikoagulancií INR ≤ 3,0), protrombinový čas ((PT)) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Barevná dopplerovská echokardiografie: ejekční frakce levé komory ((LVEF)) ≥ 55 %
   6. 12svodové EKG: QT interval (QTcF) < 470 ms, korigováno metodou Fridericia
9. Subjekty mohou porozumět této studii a dobrovolně se do ní zapojit, podepsat informovaný souhlas, dobře dodržovat a spolupracovat při sledování
10. Ženy v plodném věku, muži a partneři mužů souhlasili s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (jako je abstinence, sterilizace, antikoncepce, antikoncepční medroxyprogesteronová injekce nebo subkutánní implantace antikoncepce atd.) během období studie a do 6 měsíců po experimentu. infuze drogy.

Kritéria vyloučení:

1. podstoupili jakoukoli systémovou chemoterapii během 28 dnů před prvním studovaným lékem nebo jste podstoupili imunoterapii (jako je interleukin, interferon, thymosin), hormonální terapii, cílenou terapii nebo jakoukoli výzkumnou terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů před první studií lék, podle toho, který je kratší, ale inhibitory imunitního kontrolního bodu mohou být předléčeny
2. Během 14 dnů před použitím léku pro první studii jste obdrželi jakýkoli čínský bylinný lék nebo proprietární čínský lék na kontrolu rakoviny
3. Pacienti s primárními malignitami jinými než rakovina střeva během 5 let před randomizací, s výjimkou plně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, karcinomu kůže bazálních buněk nebo spinocelulárních buněk, lokálního karcinomu prostaty po radikální resekci, duktálního karcinomu in situ po radikální resekci a papilárního karcinomu štítné žlázy
4. Pacienti, u nichž se toxicita a vedlejší účinky (v důsledku předchozí protinádorové léčby) nevrátily na výchozí nebo stabilní úrovně, pokud se u těchto AE nepředpokládá bezpečnostní riziko (jako je vypadávání vlasů, neuropatie a abnormální výsledky specifických laboratorních testů)
5. Nekontrolovaná hypertenze po léčbě (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg). Máte v anamnéze hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii
6. Jakákoli nestabilní systémová onemocnění: včetně, ale bez omezení na cerebrovaskulární příhody (přechodný ischemický záchvat, mozkové krvácení, mozkový infarkt atd. během 6 měsíců před screeningem), hluboká žilní trombóza, kardiogenní bolest na hrudi (střední bolest během 28 dnů před screeningem vede k instrumentální omezení aktivit každodenního života), infarkt myokardu (do 6 měsíců před screeningem), koronární angioplastika nebo umístění stentu v anamnéze (do 6 měsíců před screeningem), městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň III v rámci 6 měsíců před screeningem), symptomatická plicní embolie (do 28 dnů před screeningem)), příhody komorové arytmie se závažností ≥ 2 (do 6 měsíců před screeningem), synkopa, záchvaty nebo pády (do 28 dnů před screeningem), špatně kontrolovaný diabetes nebo špatně kontrolované poruchy elektrolytů
7. Klinicky významný výpotek ve třetím prostoru (jako je velké množství pleurálního výpotku, ascites, perikardiální výpotek, který nelze kontrolovat pumpováním nebo jinou léčbou)
8. Symptomatická metastáza centrálního nervového systému; pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami nebo stabilními symptomy po mozkových metastázách se mohou této studie zúčastnit, pokud splňují všechna následující kritéria: existují měřitelné léze mimo centrální nervový systém; žádné metastázy středního mozku, mostu, cerebellum, prodloužené míchy nebo míchy; bez předchozí anamnézy intrakraniálního krvácení
9. Následující zdravotní anamnéza během 6 měsíců před screeningem: peptický vřed, gastrointestinální perforace, žíravá ezofagitida nebo gastritida, zánětlivé onemocnění střev nebo divertikulitida, břišní píštěl nebo intraabdominální absces
10. Pacienti s tracheoezofageální píštělí
11. Pacienti s částečnou nebo úplnou neprůchodností střev
12. Neléčení pacienti s chronickou hepatitidou B nebo chronickými nosiči viru hepatitidy B (HBV) s HBV DNA > 500 IU/ml (nebo spodním limitem detekce) a pacienti s pozitivní RNA viru hepatitidy C (HCV) by měli být vyloučeni. Lze vybrat neaktivní nosiče povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčenou a stabilní hepatitidu B (HBVDNA <500 IU/ml nebo spodní hranice detekce) a vyléčenou hepatitidu C
13. Protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo syfilis jsou pozitivní
14. Závažné chronické nebo aktivní infekce (podle CTCAE verze 5.0, ≥ stupeň 3) vyžadují systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně infekcí tuberkulózy j. Pacienti s anamnézou aktivní tuberkulózní infekce ≥ 1 rok před screeningem by také měli být vyloučeni, pokud nelze prokázat, že byla dokončena vhodná léčba
15. Pacienti s Child - Pugh B nebo závažnější jaterní cirhózou
16. Závažné nezhojené vředy na ráně nebo zlomeniny nebo velký chirurgický zákrok během 6 týdnů před zařazením do studie nebo očekávaný velký chirurgický zákrok během období studie; menší chirurgický zákrok během 48 hodin před prvním podáním studovaného léku (ambulantní nebo hospitalizační operace vyžadující lokální anestezii, včetně centrální venepunkční katetrizace); současné nebo nedávné (během 10 dnů před první dávkou studovaného léku) užívání aspirinu po dobu 10 dnů (> 325 mg/den) nebo jiného, ​​o kterém je známo, že inhibuje funkci krevních destiček NASIDS; současné nebo nedávné (během 10 dnů před podáním první studovaný lék) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek, ale profylaktické použití antikoagulancií je povoleno; máte dědičné sklony ke krvácení nebo poruchy koagulace (např. hemofilie, koagulopatie, trombocytopenie atd.) nebo trombóza v anamnéze
17. V současné době trpí intersticiální plicní chorobou nebo CT vykazující aktivní pneumonii během screeningu

18. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění nebo autoimunitního onemocnění, které se může opakovat

    POZNÁMKA: Pacienti s následujícími chorobami nebudou prozatím vyloučeni a může být provedeno další vyšetření:

    1. Dobře kontrolovaný diabetes I. typu
    2. HypotyreózaHypotyreóza (k léčbě je nutná pouze hormonální substituční terapie)
    3. Dobře kontrolovaná celiakie
    4. Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, vypadávání vlasů)
    5. Jakákoli jiná onemocnění, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějších spouštěčů
19. Pacienti s anamnézou alergického onemocnění nebo alergické konstituce

20. Trpět jakýmkoli onemocněním, které vyžaduje kortikosteroidy (dávka prednisonu nebo ekvivalentních léků > 10 mg/den) nebo jiná imunosupresiva pro systémovou léčbu během ≤ 14 dnů před prvním podáním studovaného léku

    POZNÁMKA: Pacienti, kteří užívali některou z následujících steroidních léčebných postupů, nemusí být vyloučeni:

    1. Steroidy se používají k náhradě funkce nadledvin (prednison nebo ekvivalentní dávka ≤ 10 mg/den)
    2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy s velmi nízkou systémovou absorpcí
    3. Krátkodobé (≤ 7 dní) profylaktické použití kortikosteroidů (např. při alergii na kontrastní látky) nebo k léčbě neautoimunitních onemocnění (např. hypersenzitivita opožděného typu způsobená kontaktními alergeny)
21. Anamnéza primární imunodeficience nebo anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo anamnéza imunitně zprostředkované toxicity 3. až 4. stupně způsobené jinou imunoterapií
22. Pacienti s anamnézou alergie na studovaná léčiva nebo podobná léčiva nebo pomocné látky
23. Pacienti s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog, které nelze vyléčit nebo kteří mají duševní poruchy
24. Očkování živou oslabenou vakcínou do 28 dnů před screeningem (včetně, ale bez omezení na vakcíny proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám, živá oslabená vakcína proti chřipce (nazální), vakcína proti planým neštovicím, perorální vakcína proti dětské obrně, vakcína proti rotavirům, vakcína proti žluté zimnici, BCG, vakcína proti tyfu a vakcína proti tyfu)
25. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy připravující se na těhotenství nebo kojení během studie
26. Další podmínky, které výzkumníci považují za nevhodné pro zařazení