QL1101 in combinazione con JS001 in pazienti con carcinoma colorettale metastatico refrattario a pMMR/MSS (BEVTOR)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumore del colon-retto avanzato non resecabile (metastatico o localmente avanzato) confermato da istologia o citologia

2. I risultati dei campioni di tessuto o della biopsia liquida misurati dal reparto di patologia o dal reparto di laboratorio di un ospedale terziario e da una società di test genetici qualificata soddisfano uno dei seguenti requisiti:

   1. Il risultato del test di immunoistochimica è l'integrità della proteina di riparazione del mismatch (pMMR)
   2. Il risultato del test di NGS o biopsia liquida + NGS è MSI-L o MSS
   3. Il risultato del test della PCR è MSI-L o MSS

3. Il trattamento precedente deve soddisfare tutte le seguenti condizioni:

   1. Gli inibitori della timidilato sintasi, come 5-FU, capecitabina, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil e Oteracil Porassium Capsules, sono stati accettati per le metastasi della malattia o come terapia adiuvante. Gli inibitori della timidilato sintasi possono essere combinati con oxaliplatino o irinotecan

   2. Hanno ricevuto il regime contenente irinotecan (singolo o in combinazione) per il trattamento di tumori metastatici e il trattamento ha fallito, o ha un record di trattamento con regime contenente irinotecan non idoneo

      • Il fallimento è definito come progressione della malattia (clinica o radiologica) o intolleranza ai regimi contenenti irinotecan. L'intolleranza è definita come l'interruzione dell'uso a causa di uno dei seguenti motivi: grave reazione allergica o recupero ritardato dalla tossicità, che impedisce il ritrattamento
      • Le condizioni registrate che non sono idonee per il trattamento con irinotecan includono (ma non sono limitate a) ipersensibilità nota all'irinotecan, glucuronidazione anormale della bilirubina, sindrome di Gilbert o radioterapia pelvica o addominale.

   3. Ha ricevuto il regime contenente oxaliplatino (singolo o in combinazione) per il trattamento dei tumori metastatici e il trattamento ha fallito, o si è ripresentato entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante contenente oxaliplatino, o ha una storia di trattamento con regime contenente oxaliplatino non idoneo

      • Il fallimento è definito come progressione della malattia (clinica o radiologica) o intolleranza ai regimi contenenti oxaliplatino, dove l'intolleranza è definita come interruzione dell'uso a causa di uno dei seguenti motivi: reazione allergica grave, neurotossicità grave persistente o recupero ritardato della tossicità impedisce il ritiro
      • Le condizioni registrate che non sono idonee per il trattamento con regimi contenenti oxaliplatino includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ipersensibilità nota all'oxaliplatino o ad altri composti del platino, insufficienza renale o neuropatia sensoriale di grado ≥2

   4. Per i pazienti con carcinoma colorettale RAS wild type: pazienti che hanno ricevuto regimi di cetuximab o panizumab (monoterapia o combinazione) per metastasi tumorali e hanno fallito o sono stati registrati come non idonei al trattamento con regimi di cetuximab o panizumab

      • Il fallimento è definito come progressione della malattia (clinica o radiologica) o intolleranza alla terapia con cetuximab o panizumab, dove l'intolleranza è definita come interruzione dell'uso a causa di uno dei seguenti motivi: grave reazione all'infusione, recupero ritardato di tossicità o tossicità cutanea persistente, prevenzione del ritrattamento
      • Le condizioni registrate che non sono idonee per il trattamento con regimi contenenti cetuximab o panitumumab includono (ma non sono limitate a) allergia al cetuximab o mutazioni RAS o RAF attivate
   5. I pazienti possono ricevere una precedente terapia mirata contro VEGF, come bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib o fuquitinib, e ricevere inibitori del checkpoint immunitario come anticorpi PD-1/PD-L1 o anticorpi CTLA-4 diversi da tripleitriumab, ma non ricevere farmaci anti-angiogenici in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario
   6. Consentire ai pazienti di essere precedentemente trattati con TAS-102
4. Età ≥18 e ≤75 anni
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 ~ 2
6. Almeno una lesione misurabile è stata la rilevazione di conferma rispetto a RECIST versione 1.1
7. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

8. I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito, nessuna trasfusione di sangue e prodotti sanguigni entro 2 settimane prima dello screening, nessun uso di fattori stimolanti ematopoietici e i risultati dei test entro 7 giorni prima della data di registrazione sono riconosciuti):

   1. Standard di esame di routine del sangue：

      • WBC≥3,0 × 10^9/L
      • Hb≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Standard per i test di funzionalità epatica:

      • TBIL≤1,5 volte il limite superiore del normale（ULN）, il TBIL dei pazienti con sindrome di Gilbert <4×ULN
      • ALT e AST ≤2,5×ULN，Se sono presenti metastasi epatiche，ALT e AST≤5×ULN

   3. Standard di test di funzionalità renale:

      • SCr≤1.5×ULN，o clearance della creatinina >50ml/min（La clearance della creatinina può essere misurata direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore o calcolata con la seguente formula di Cockcroft-Gault: GFR femminile =1.04×(140-età）× peso (kg )/SCr（μmol/L）,VFG maschile=1,23×(140 anni）× peso (kg)/SCr（μmol/L）
      • I risultati del test delle urine di routine hanno mostrato che le proteine ​​urinarie <2 +. Quando il test di routine delle urine mostra che la proteina urinaria è ≥ 2 + al basale, è necessario raccogliere l'urina delle 24 ore e il risultato del contenuto proteico < 1 g
   4. Funzione di coagulazione: entro 7 giorni prima del trattamento, rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 (se si utilizzano anticoagulanti, INR ≤ 3,0), tempo di protrombina ((PT)) e tempo di tromboplastina parziale attivata ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Ecocardiografia color Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra ((LVEF)) ≥ 55%
   6. ECG a 12 derivazioni: intervallo QT (QTcF) < 470 msec corretto con il metodo Fridericia
9. I soggetti possono comprendere e partecipare volontariamente a questo studio, firmare il consenso informato, avere una buona compliance e collaborare con il follow-up
10. Soggetti di sesso femminile in età fertile, soggetti di sesso maschile e partner di soggetti di sesso maschile hanno accettato di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (come astinenza, sterilizzazione, contraccettivo, iniezione contraccettiva di medrossiprogesterone o impianto sottocutaneo di contraccettivi, ecc.) durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dopo l'esperimento infusione di farmaci.

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto qualsiasi chemioterapia sistemica entro 28 giorni prima del primo farmaco in studio o hanno ricevuto immunoterapia (come interleuchina, interferone, timosina), terapia ormonale, terapia mirata o qualsiasi terapia di ricerca entro 14 giorni o 5 emivite prima del primo studio farmaco, qualunque sia il più breve, ma gli inibitori del checkpoint immunitario possono essere pretrattati
2. Ricevuto qualsiasi medicinale cinese a base di erbe o medicina cinese proprietaria per il controllo del cancro entro 14 giorni prima dell'uso del farmaco per il primo studio
3. Pazienti con tumori maligni primari diversi dal carcinoma intestinale entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di carcinoma cervicale in situ completamente trattato, carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, carcinoma prostatico locale dopo resezione radicale, carcinoma duttale in situ dopo resezione radicale e carcinoma papillare della tiroide
4. Pazienti la cui tossicità ed effetti collaterali (dovuti a precedenti trattamenti antitumorali) non sono tornati ai livelli basali o stabili, a meno che tale EA non sia considerato un rischio per la sicurezza (come perdita di capelli, neuropatia e risultati anomali di test di laboratorio specifici)
5. Ipertensione incontrollata dopo il trattamento (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg). Avere una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
6. Qualsiasi malattia sistemica instabile: inclusi ma non limitati a accidenti cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc. entro 6 mesi prima dello screening), trombosi venosa profonda, dolore toracico cardiogeno (dolore moderato nei 28 giorni prima dello screening porta a limitazione strumentale delle attività della vita quotidiana), infarto del miocardio (entro 6 mesi prima dello screening), angioplastica coronarica o anamnesi di posizionamento di stent (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ grado III entro 6 mesi prima dello screening), embolia polmonare sintomatica (entro 28 giorni prima dello screening), eventi di aritmia ventricolare di gravità ≥ 2 (entro 6 mesi prima dello screening), sincope, convulsioni o cadute (entro 28 giorni prima dello screening), diabete scarsamente controllato o disturbi elettrolitici scarsamente controllati
7. Versamento del terzo spazio clinicamente significativo (come una grande quantità di versamento pleurico, ascite, versamento pericardico che non può essere controllato mediante pompaggio o altri trattamenti)
8. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale; i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o sintomi stabili dopo metastasi cerebrali possono partecipare a questo studio purché soddisfino tutti i seguenti criteri: ci sono lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale; assenza di metastasi del mesencefalo, del ponte, del cervelletto, del midollo allungato o del midollo spinale; nessuna storia precedente di emorragia intracranica
9. La seguente anamnesi nei 6 mesi precedenti lo screening: ulcera peptica, perforazione gastrointestinale, esofagite o gastrite corrosiva, malattia infiammatoria intestinale o diverticolite, fistola addominale o ascesso intra-addominale
10. Pazienti con fistola tracheo-esofagea
11. Pazienti con ostruzione intestinale parziale o completa
12. Devono essere esclusi i pazienti non trattati con epatite cronica B o portatori del virus dell'epatite B cronica (HBV) con HBV DNA > 500IU/mL (o il limite inferiore di rilevazione) e i pazienti con RNA del virus dell'epatite C (HCV) positivi. È possibile selezionare i portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), i pazienti con epatite B trattati e stabili (HBVDNA <500IU/mL o il limite inferiore di rilevamento) e i pazienti con epatite C curata
13. Gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sifilide risultano positivi
14. Le infezioni croniche o attive gravi (secondo CTCAE versione 5.0, ≥ grado 3) richiedono un trattamento sistemico antibatterico, antimicotico o antivirale, comprese le infezioni da tubercolosi j. Devono essere esclusi anche i pazienti con una storia di infezione tubercolare attiva ≥ 1 anno prima dello screening, a meno che non sia possibile fornire la prova che è stato completato un trattamento appropriato
15. Pazienti con Child - Pugh B o cirrosi epatica più grave
16. Gravi ulcere o fratture della ferita non cicatrizzate o interventi chirurgici importanti entro 6 settimane prima dell'arruolamento o interventi chirurgici importanti previsti durante il periodo di studio; chirurgia minore entro 48 ore prima di ricevere il farmaco in studio per la prima volta (chirurgia ambulatoriale o ospedaliera che richiede anestesia locale, inclusa la cateterizzazione della venipuntura centrale); l'uso attuale o recente (entro 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio) di aspirina per 10 giorni (> 325 mg/giorno) o altro noto per inibire la funzione piastrinica di NASIDS; l'uso attuale o recente (entro 10 giorni prima di ricevere il primo farmaco in studio) uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici, ma è consentito l'uso profilattico di anticoagulanti; hanno tendenze emorragiche ereditarie o disturbi della coagulazione (ad es. emofilia, coagulopatia, trombocitopenia, ecc.), o una storia di trombosi
17. Attualmente affetto da malattia polmonare interstiziale o TC che mostra polmonite attiva durante lo screening

18. Storia di malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune che può ripresentarsi

    NOTA: I pazienti con le seguenti malattie non saranno esclusi per il momento e potrebbero essere effettuati ulteriori screening:

    1. Diabete di tipo I ben controllato
    2. IpotiroidismoIpotiroidismo (per il trattamento è necessaria solo la terapia ormonale sostitutiva)
    3. Celiachia ben controllata
    4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (es. vitiligine, psoriasi, caduta dei capelli)
    5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi senza fattori scatenanti esterni
19. Pazienti con una storia di malattia allergica o costituzione allergica

20. Soffre di qualsiasi malattia che richieda corticosteroidi (dose di prednisone o farmaci equivalenti> 10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori per il trattamento sistemico entro ≤ 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

    NOTA: non è necessario escludere i pazienti che hanno utilizzato uno dei seguenti trattamenti steroidei:

    1. Gli steroidi sono utilizzati per sostituire la funzione surrenale (prednisone o dose equivalente ≤ 10 mg/die)
    2. Corticosteroidi locali, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori a bassissimo assorbimento sistemico
    3. Uso profilattico a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi (ad es. per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di malattie non autoimmuni (ad es. ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergeni da contatto)
21. Storia di immunodeficienza primaria, o storia di trapianto di organi allogenici o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, o storia di tossicità immuno-mediata di grado da 3 a 4 causata da altra immunoterapia
22. Pazienti con una storia di allergia a farmaci studiati o farmaci simili o eccipienti
23. Pazienti con una storia di abuso di alcol o droghe che non possono essere curati o che hanno disturbi mentali
24. Vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima dello screening (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, vaccini contro morbillo, parotite e rosolia, vaccino influenzale vivo attenuato (nasale), vaccino contro la varicella, vaccino antipolio orale, vaccino contro il rotavirus, vaccino contro la febbre gialla, BCG, vaccino contro il tifo e vaccino contro il tifo)
25. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che si preparano a rimanere incinte o che allattano durante lo studio
26. Altre condizioni che i ricercatori considerano inappropriate per l'inclusione