QL1101 联合 JS001 治疗 pMMR/MSS 难治性转移性结直肠癌患者 (BEVTOR)

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的不可切除的晚期（转移性或局部晚期）结直肠癌患者

2. 三级医院病理科或检验科、有资质的基因检测公司检测的组织标本或液体活检结果符合下列条件之一：

   1. 免疫组化检测结果为错配修复蛋白完整性（pMMR）
   2. NGS或液体活检+NGS检测结果为MSI-L或MSS
   3. PCR检测结果为MSI-L或MSS

3. 既往治疗必须满足以下所有条件：

   1. 胸苷酸合成酶抑制剂，如 5-FU、卡培他滨、UFT、雷替曲塞、替加氟、吉美嘧啶和 Oteracil Porassium 胶囊，已被接受用于疾病转移或辅助治疗。 胸苷酸合成酶抑制剂可与奥沙利铂或伊立替康联合使用

   2. 已接受含伊立替康方案（单药或联合）治疗转移性肿瘤且治疗失败，或有不适合含伊立替康方案治疗记录

      • 失败定义为疾病进展（临床或放射学）或对含伊立替康的治疗方案不耐受。 不耐受被定义为由于以下任何原因而停止使用：严重的过敏反应或毒性恢复延迟，这会阻止再次治疗
      • 不适合伊立替康治疗的记录病症包括（但不限于）已知对伊立替康过敏、胆红素异常葡萄糖醛酸化、吉尔伯特综合征或接受过盆腔或腹部放射治疗。

   3. 曾接受含奥沙利铂方案（单药或联合）治疗转移性肿瘤治疗失败，或含奥沙利铂辅助治疗完成后6个月内复发，或有不适合含奥沙利铂方案治疗记录

      • 失败定义为疾病进展（临床或放射学）或对含奥沙利铂的方案不耐受，其中不耐受定义为由于以下任何原因而停止使用：严重过敏反应、持续严重神经毒性或毒性恢复延迟阻止再治疗
      • 不适合使用含奥沙利铂方案治疗的记录病症包括但不限于已知对奥沙利铂或其他铂类化合物的超敏反应、肾功能不全或≥2 级的感觉神经病变

   4. 对于RAS野生型结直肠癌患者：已接受西妥昔单抗或帕尼单抗方案（单药或联合）治疗肿瘤转移失败，或已记录不适合西妥昔单抗或帕尼单抗方案治疗的患者

      • 失败定义为疾病进展（临床或放射学）或对西妥昔单抗或帕珠单抗治疗不耐受，其中不耐受定义为由于以下任何原因而停止使用：严重输液反应、持续性皮肤毒性或毒性恢复延迟、阻止再次治疗
      • 记录在案的不适合使用含有西妥昔单抗或帕尼单抗的方案进行治疗的病症包括（但不限于）对西妥昔单抗或激活的 RAS 或 RAF 突变过敏
   5. 允许患者既往接受过VEGF靶向治疗，如贝伐单抗、阿柏西普、雷莫单抗、rigofenib或fuquitinib，并接受除tripleitriumab以外的免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体或CTLA-4抗体，但不得接受抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗
   6. 允许患者之前接受过 TAS-102 治疗
4. 年龄≥18岁且≤75岁
5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 性能状态 0 ~ 2
6. 至少一个可测量的病变是 RECIST 1.1 版的确认检测
7. 预期寿命≥3个月

8. 受试者必须具有以下定义的正常器官和骨髓功能筛选前2周内未输血和血液制品，未使用造血刺激因子，并且在注册日期前7天内的测试结果被认可）：

   1. 血常规检查标准：

      • 白细胞≥3.0 × 10^9/L
      • 血红蛋白≥80克/升
      • 主动降噪≥1.5×10^9/L
      • 血小板≥100×10^9/L

   2. 肝功能检查标准：

      • TBIL≤正常值上限（ULN）的1.5倍，吉尔伯特综合征患者的TBIL<4×ULN
      • ALT和AST≤2.5×ULN，如果存在肝转移，ALT和AST≤5×ULN

   3. 肾功能检测标准：

      • SCr≤1.5×ULN，或肌酐清除率>50ml/min（肌酐清除率可通过24小时尿样直接测定或按以下Cockcroft-Gault公式计算：女性GFR =1.04×（140岁）×体重（kg )/SCr（μmol/L）,男性GFR=1.23×(140岁）× 体重(kg)/SCr（μmol/L）
      • 尿常规检查结果显示尿蛋白<2+。 当尿常规检测基线时尿蛋白≥2+时，应采集24小时尿液，结果为蛋白含量<1g
   4. 凝血功能：治疗前7天内，国际标准化比值（INR）≤1.5（如使用抗凝剂，INR≤3.0），凝血酶原时间（（PT））和活化部分凝血活酶时间（（APTT））≤1.5×ULN
   5. 彩色多普勒超声心动图：左心室射血分数 ((LVEF)) ≥ 55%
   6. 12 导联心电图：通过 Fridericia 方法校正的 QT 间期 (QTcF) < 470 毫秒
9. 受试者能理解并自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访
10. 育龄女性受试者、男性受试者及男性受试者的伴侣同意在研究期间及实验后6个月内使用可靠的避孕方法（如禁欲、绝育、避孕、注射甲羟孕酮或皮下植入避孕药等）药物输液。

排除标准：

1. 首次研究用药前 28 天内接受过任何全身化疗，或首次研究前 14 天或 5 个半衰期内接受过免疫治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺素）、激素治疗、靶向治疗或任何研究治疗药物，以较短者为准，但允许对免疫检查点抑制剂进行预处理
2. 首次研究使用药物前 14 天内接受过任何中草药或中成药治疗癌症
3. 随机分组前5年内患有肠癌以外​​原发性恶性肿瘤的患者，完全治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、根治性切除后的局部前列腺癌、根治性切除后的导管原位癌和乳头状甲状腺癌除外
4. 毒性和副作用（由于先前的抗癌治疗）尚未恢复到基线或稳定水平的患者，除非此类 AE 被认为不构成安全风险（例如脱发、神经病变和特定实验室检查的异常结果）
5. 治疗后未控制的高血压（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）。 有高血压危象或高血压脑病病史
6. 任何不稳定的全身性疾病：包括但不限于脑血管意外（筛选前6个月内发生短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞等）、深静脉血栓形成、心源性胸痛（筛选前28天内中度疼痛导致日常生活活动受限）、心肌梗死（筛查前 6 个月内）、冠状动脉血管成形术或支架置入史（筛查前 6 个月内）、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 分级≥III 级筛选前 6 个月）、症状性肺栓塞（筛选前 28 天内）、严重程度≥2 的室性心律失常事件（筛选前 6 个月内）、晕厥、癫痫发作或跌倒（筛选前 28 天内）、糖尿病控制不佳或电解质紊乱控制不佳
7. 有临床意义的第三间隙积液（如大量胸腔积液、腹水、心包积液，无法通过泵送或其他治疗控制）
8. 有症状的中枢神经系统转移；无症状脑转移或脑转移后症状稳定的患者只要符合以下所有标准均可参加本研究： 中枢神经系统外有可测量的病灶；无中脑、脑桥、小脑、延髓或脊髓转移；既往无颅内出血病史
9. 筛查前6个月内有以下病史：消化性溃疡、消化道穿孔、腐蚀性食管炎或胃炎、炎症性肠病或憩室炎、腹瘘或腹腔内脓肿
10. 气管食管瘘患者
11. 部分或完全肠梗阻患者
12. 应排除未经治疗的慢性乙型肝炎患者或HBV DNA>500IU/mL（或检测下限）的慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者和丙型肝炎病毒（HCV）RNA阳性患者。 可选择非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者、治疗稳定的乙型肝炎（HBVDNA<500IU/mL或检测下限）和治愈的丙型肝炎患者
13. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体或梅毒检测呈阳性
14. 严重的慢性或活动性感染（根据 CTCAE 5.0 版，≥ 3 级）需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗，包括结核感染。 筛选前有≥ 1 年活动性结核病感染史的患者也应排除在外，除非可以提供证据证明已完成适当的治疗
15. 患有 Child - Pugh B 或更严重肝硬化的患者
16. 入组前6周内有严重未愈合的伤口溃疡或骨折，或进行过大手术或预期在研究期间进行大手术；首次接受研究药物前48小时内的小手术（需要局部麻醉的门诊或住院手术，包括中心静脉穿刺置管术）；当前或最近（在研究药物首次给药前 10 天内）使用阿司匹林 10 天（> 325 mg/天）或其他已知抑制 NASIDS 血小板功能的药物；当前或最近（在接受药物治疗前 10 天内）首次研究药物）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂，但允许预防性使用抗凝剂；有遗传性出血倾向或凝血障碍（例如 血友病、凝血病、血小板减少症等），或有血栓病史
17. 目前患有间质性肺病或筛查时CT显示活动性肺炎

18. 活动性自身免疫病史或可能复发的自身免疫病史

    注：以下疾病患者暂不排除，可进一步筛查：

    1. 控制良好的 I 型糖尿病
    2. Hypothyroidism甲减（只需要激素替代疗法治疗）
    3. 控制良好的乳糜泻
    4. 不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣、脱发）
    5. 在没有外部触发的情况下预计不会复发的任何其他疾病
19. 有过敏性疾病史或过敏体质者

20. 在首次研究药物给药前 ≤ 14 天内患有任何需要皮质类固醇（泼尼松或等效药物的剂量 > 10 mg/天）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病

    注意：不需要排除使用过以下任何类固醇治疗的患者：

    1. 类固醇用于替代肾上腺功能（泼尼松或等效剂量≤10mg/天）
    2. 全身吸收极低的局部、眼部、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇
    3. 短期（≤ 7 天）预防性使用皮质类固醇（例如造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如 由接触过敏原引起的迟发型超敏反应）
21. 原发性免疫缺陷病史，或异基因器官移植或异基因造血干细胞移植病史，或其他免疫疗法引起的 3 至 4 级免疫介导毒性病史
22. 对所研究的药物或类似药物或辅料有过敏史的患者
23. 有酒精或药物滥用史且无法治愈或患有精神障碍的患者
24. 筛选前28天内接种减毒活疫苗（包括但不限于麻疹、腮腺炎和风疹疫苗、流感减毒活疫苗（鼻）、水痘疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、轮状病毒疫苗、黄热病疫苗、卡介苗、伤寒疫苗和斑疹伤寒疫苗）
25. 孕妇或哺乳期妇女或在研究期间准备怀孕或哺乳的妇女
26. 研究者认为不宜纳入的其他情况