QL1101 en association avec JS001 chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique réfractaire pMMR/MSS (BEVTOR)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un cancer colorectal avancé (métastatique ou localement avancé) non résécable confirmé par histologie ou cytologie

2. Les résultats d'échantillons de tissus ou de biopsie liquide mesurés par le service de pathologie ou le service de laboratoire d'un hôpital tertiaire et une société de tests génétiques qualifiée répondent à l'un des critères suivants :

   1. Le résultat du test d'immunohistochimie est l'intégrité de la protéine de réparation des mésappariements (pMMR)
   2. Le résultat du test NGS ou biopsie liquide + NGS est MSI-L ou MSS
   3. Le résultat du test de PCR est MSI-L ou MSS

3. Le traitement antérieur doit répondre à toutes les conditions suivantes :

   1. Les inhibiteurs de la thymidylate synthase, tels que le 5-FU, la capécitabine, l'UFT, le raltitrexed, le tégafur, le giméracil et les gélules Oteracil Porassium, ont été acceptés pour les métastases de la maladie ou comme traitement adjuvant. Les inhibiteurs de la thymidylate synthase peuvent être associés à l'oxaliplatine ou à l'irinotécan

   2. Avoir reçu le traitement contenant de l'irinotécan (simple ou combiné) pour le traitement des tumeurs métastatiques et le traitement a échoué, ou a un dossier de traitement inapproprié contenant de l'irinotécan

      • L'échec est défini comme une progression de la maladie (clinique ou radiologique) ou une intolérance aux régimes contenant de l'irinotécan. L'intolérance est définie comme l'arrêt de l'utilisation pour l'une des raisons suivantes : réaction allergique grave ou récupération retardée de la toxicité, ce qui empêche le retraitement
      • Les affections enregistrées qui ne conviennent pas au traitement par l'irinotécan comprennent (mais sans s'y limiter) une hypersensibilité connue à l'irinotécan, une glucuronidation anormale de la bilirubine, le syndrome de Gilbert ou une radiothérapie pelvienne ou abdominale reçue.

   3. A reçu le régime contenant de l'oxaliplatine (simple ou combiné) pour le traitement des tumeurs métastatiques et le traitement a échoué ou a récidivé dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant contenant de l'oxaliplatine, ou a des antécédents de traitement inapproprié contenant de l'oxaliplatine

      • L'échec est défini comme la progression de la maladie (clinique ou radiologique) ou l'intolérance aux schémas thérapeutiques contenant de l'oxaliplatine, où l'intolérance est définie comme l'arrêt de l'utilisation pour l'une des raisons suivantes : réaction allergique sévère, neurotoxicité sévère persistante ou récupération tardive de la toxicité.
      • Les conditions enregistrées qui ne conviennent pas au traitement avec des régimes contenant de l'oxaliplatine comprennent, mais sans s'y limiter, une hypersensibilité connue à l'oxaliplatine ou à d'autres composés du platine, une insuffisance rénale ou une neuropathie sensorielle de grade ≥ 2

   4. Pour les patients atteints d'un cancer colorectal de type sauvage RAS : les patients qui ont reçu des schémas thérapeutiques au cétuximab ou au panizumab (monothérapie ou association) pour des métastases tumorales et qui ont échoué ou ont été enregistrés comme n'étant pas éligibles au traitement par les schémas thérapeutiques au cétuximab ou au panizumab

      • L'échec est défini comme une progression de la maladie (clinique ou radiologique) ou une intolérance au traitement par cetuximab ou panizumab, où l'intolérance est définie comme l'arrêt de l'utilisation pour l'une des raisons suivantes : réaction grave à la perfusion, récupération retardée d'une toxicité ou d'une toxicité cutanée persistante, prévention du retraitement
      • Les conditions enregistrées qui ne conviennent pas au traitement avec des schémas thérapeutiques contenant du cétuximab ou du panitumumab incluent (mais ne sont pas limitées à) l'allergie au cétuximab ou les mutations RAS ou RAF activées
   5. Les patients sont autorisés à recevoir un traitement ciblant le VEGF antérieur, tel que le bevacizumab, l'aflibercept, le ramolumab, le rigofenib ou le fuquitinib, et à recevoir des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire tels que les anticorps PD-1 / PD-L1 ou les anticorps CTLA-4 autres que le tripleitriumab, mais pas à recevoir des médicaments anti-angiogéniques en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
   6. Permettre aux patients d'être préalablement traités avec TAS-102
4. Âge ≥18 et ≤75 ans
5. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ~ 2
6. Au moins une lésion mesurable a fait l'objet d'une détection confirmatoire par rapport à RECIST version 1.1
7. Espérance de vie ≥ 3 mois

8. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, pas de transfusion sanguine ni de produits sanguins dans les 2 semaines précédant le dépistage, pas d'utilisation de facteurs stimulants hématopoïétiques et les résultats des tests dans les 7 jours précédant la date d'enregistrement sont reconnus) :

   1. Normes d'examen sanguin de routine：

      • GB≥3.0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • NAN ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Normes de test de la fonction hépatique :

      • TBIL≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le TBIL des patients atteints du syndrome de Gilbert < 4 × LSN
      • ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ， Si des métastases hépatiques sont présentes ， ALT et AST ≤ 5 × LSN

   3. Normes de test de la fonction rénale :

      • SCr≤1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine > 50 ml/min (la clairance de la créatinine peut être directement mesurée par un prélèvement d'urine sur 24 heures ou calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault suivante : DFG féminin = 1,04 × (140 ans) × poids (kg )/SCr (μmol/L), GFR masculin = 1,23 × (140 ans) × poids (kg)/SCr (μmol/L)
      • Les résultats du test d'urine de routine ont montré que la protéine urinaire <2 +. Lorsque le test urinaire de routine montre que la protéine urinaire est ≥ 2 + au départ, l'urine de 24 heures doit être collectée et le résultat de la teneur en protéines < 1g
   4. Fonction de coagulation : Dans les 7 jours précédant le traitement, le rapport standardisé international (INR) ≤ 1,5 (si des anticoagulants sont utilisés, INR ≤ 3,0), le temps de prothrombine ((PT)) et le temps de thromboplastine partielle activée ((APTT)) ≤ 1,5 × LSN
   5. Échocardiographie Doppler couleur : Fraction d'éjection ventriculaire gauche ((FEVG)) ≥ 55 %
   6. ECG 12 dérivations : intervalle QT (QTcF) < 470 msec corrigé par la méthode de Fridericia
9. Les sujets peuvent comprendre et participer volontairement à cette étude, signer un consentement éclairé, avoir une bonne conformité et coopérer avec le suivi
10. Les sujets féminins en âge de procréer, les sujets masculins et les partenaires des sujets masculins ont accepté d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (telles que l'abstinence, la stérilisation, le contraceptif, l'injection contraceptive de médroxyprogestérone ou l'implantation sous-cutanée de la contraception, etc.) pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant l'expérimentation. perfusion médicamenteuse.

Critère d'exclusion:

1. Avoir reçu une chimiothérapie systémique dans les 28 jours précédant le premier médicament à l'étude, ou avoir reçu une immunothérapie (telle que l'interleukine, l'interféron, la thymosine), une hormonothérapie, une thérapie ciblée ou toute thérapie de recherche dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant la première étude médicament, selon la durée la plus courte, mais les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire peuvent être prétraités
2. A reçu un médicament à base de plantes chinoises ou un médicament chinois exclusif pour le contrôle du cancer dans les 14 jours précédant l'utilisation du médicament pour la première étude
3. Patients atteints de tumeurs malignes primitives autres que le cancer de l'intestin dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception du carcinome cervical in situ entièrement traité, du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer local de la prostate après résection radicale, du carcinome canalaire in situ après résection radicale et du cancer papillaire de la thyroïde
4. Patients dont la toxicité et les effets secondaires (dus à des traitements anticancéreux antérieurs) ne sont pas revenus à des niveaux de base ou stables, à moins que ces EI ne soient pas considérés comme présentant des risques pour la sécurité (tels que la perte de cheveux, la neuropathie et les résultats anormaux de tests de laboratoire spécifiques)
5. Hypertension artérielle non contrôlée après traitement (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg). Avoir des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
6. Toute maladie systémique instable : y compris, mais sans s'y limiter, les accidents vasculaires cérébraux (accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, etc. dans les 6 mois précédant le dépistage), la thrombose veineuse profonde, les douleurs thoraciques cardiogéniques (une douleur modérée dans les 28 jours précédant le dépistage entraîne une limitation instrumentale des activités de la vie quotidienne), infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant le dépistage), angioplastie coronarienne ou antécédent de pose de stent (dans les 6 mois précédant le dépistage), insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association [NYHA] ≥ grade III dans 6 mois avant le dépistage), embolie pulmonaire symptomatique (dans les 28 jours avant le dépistage), événements d'arythmie ventriculaire de gravité ≥ 2 (dans les 6 mois avant le dépistage), syncope, convulsions ou chutes (dans les 28 jours avant le dépistage), diabète mal contrôlé ou troubles électrolytiques mal contrôlés
7. Épanchement du troisième espace cliniquement significatif (comme une grande quantité d'épanchement pleural, une ascite, un épanchement péricardique qui ne peut pas être contrôlé par pompage ou d'autres traitements)
8. Métastases symptomatiques du système nerveux central ; les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou des symptômes stables après métastases cérébrales peuvent participer à cette étude tant qu'ils répondent à tous les critères suivants : il existe des lésions mesurables en dehors du système nerveux central ; pas de mésencéphale, pont, cervelet, bulbe rachidien ou métastase de la moelle épinière ; aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne
9. Les antécédents médicaux suivants dans les 6 mois précédant le dépistage : ulcère peptique, perforation gastro-intestinale, œsophagite ou gastrite corrosive, maladie intestinale inflammatoire ou diverticulite, fistule abdominale ou abcès intra-abdominal
10. Patients atteints de fistule trachéo-oesophagienne
11. Patients présentant une occlusion intestinale partielle ou complète
12. Les patients non traités atteints d'hépatite B chronique ou porteurs du virus de l'hépatite B chronique (VHB) avec un ADN du VHB > 500 UI/mL (ou la limite inférieure de détection) et les patients avec un ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif doivent être exclus. Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), les patients atteints d'hépatite B traités et stables (HBVDNA <500UI/mL ou la limite inférieure de détection) et les patients guéris de l'hépatite C peuvent être sélectionnés
13. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou test de syphilis positif
14. Les infections chroniques ou actives sévères (selon CTCAE version 5.0, ≥ grade 3) nécessitent un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral, y compris les infections tuberculeuses j. Les patients ayant des antécédents d'infection tuberculeuse active ≥ 1 an avant le dépistage doivent également être exclus, à moins qu'une preuve puisse être fournie qu'un traitement approprié a été terminé
15. Patients avec enfant - Pugh B ou cirrhose du foie plus sévère
16. Ulcères ou fractures graves non cicatrisés, ou chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant l'inscription ou chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude ; chirurgie mineure dans les 48 heures avant de recevoir le médicament à l'étude pour la première fois (chirurgie ambulatoire ou hospitalière nécessitant une anesthésie locale, y compris un cathétérisme de ponction veineuse centrale ); l'utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) d'aspirine pendant 10 jours (> 325 mg/jour) ou d'une autre substance connue pour inhiber la fonction plaquettaire des SNID ; l'utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant de recevoir le premier médicament à l'étude) utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques, mais l'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée ; avez des tendances héréditaires aux saignements ou des troubles de la coagulation (par ex. hémophilie, coagulopathie, thrombocytopénie, etc.), ou un antécédent de thrombose
17. Souffre actuellement d'une maladie pulmonaire interstitielle ou CT montrant une pneumonie active lors du dépistage

18. Antécédents de maladie auto-immune active ou de maladie auto-immune pouvant récidiver

    REMARQUE : Les patients atteints des maladies suivantes ne seront pas exclus pour le moment, et un dépistage plus poussé pourra être effectué :

    1. Diabète de type I bien contrôlé
    2. Hypothyroïdie Hypothyroïdie (seul un traitement hormonal substitutif est nécessaire pour le traitement)
    3. Maladie coeliaque bien contrôlée
    4. Maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple vitiligo, psoriasis, chute de cheveux)
    5. Toute autre maladie dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise sans déclencheurs externes
19. Patients ayant des antécédents de maladie allergique ou de constitution allergique

20. Souffrez de toute maladie nécessitant des corticostéroïdes (dose de prednisone ou de médicaments équivalents> 10 mg / jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pour un traitement systémique dans les ≤ 14 jours avant la première administration du médicament à l'étude

    REMARQUE : les patients qui ont utilisé l'un des traitements stéroïdiens suivants n'ont pas besoin d'être exclus :

    1. Les stéroïdes sont utilisés pour remplacer la fonction surrénalienne (prednisone ou dose équivalente ≤ 10 mg/jour)
    2. Corticostéroïdes locaux, oculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés à très faible absorption systémique
    3. Utilisation prophylactique à court terme (≤ 7 jours) de corticostéroïdes (par exemple pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple hypersensibilité de type retardé causée par des allergènes de contact)
21. Antécédents d'immunodéficience primaire, ou antécédents d'allogreffe d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, ou antécédents de toxicité à médiation immunitaire de grade 3 à 4 causée par une autre immunothérapie
22. Patients ayant des antécédents d'allergie aux médicaments étudiés ou à des médicaments ou excipients similaires
23. Patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues qui ne peuvent pas être guéris ou qui ont des troubles mentaux
24. Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant le dépistage (y compris, mais sans s'y limiter, les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole, le vaccin vivant atténué contre la grippe (nasal), le vaccin contre la varicelle, le vaccin antipoliomyélitique oral, le vaccin contre le rotavirus, le vaccin contre la fièvre jaune, le BCG, le vaccin contre la typhoïde et vaccin contre le typhus)
25. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes se préparant à devenir enceintes ou allaitantes pendant l'étude
26. Autres conditions que les chercheurs considèrent inappropriées pour l'inclusion