QL1101 в комбинации с JS001 у пациентов с рефрактерным метастатическим колоректальным раком pMMR/MSS (BEVTOR)

Критерии включения:

1. Пациенты с нерезектабельным распространенным (метастатическим или местно-распространенным) колоректальным раком, подтвержденным гистологически или цитологически.

2. Результаты образцов тканей или жидкой биопсии, измеренные отделением патологии или лабораторным отделением больницы третичного уровня и квалифицированной компанией по генетическому тестированию, соответствуют любому из следующих требований:

   1. Результатом иммуногистохимического теста является целостность белка восстановления несоответствия (pMMR).
   2. Результатом теста NGS или жидкой биопсии + NGS является MSI-L или MSS.
   3. Результат теста ПЦР - MSI-L или MSS.

3. Предшествующее лечение должно соответствовать всем следующим условиям:

   1. Ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как 5-FU, капецитабин, UFT, ралтитрексед, тегафур, гимерацил и отерацил форассий капсулы, были приняты для лечения метастазов заболевания или в качестве адъювантной терапии. Ингибиторы тимидилатсинтазы можно комбинировать с оксалиплатином или иринотеканом.

   2. Получали иринотекан-содержащую схему (одну или комбинированную) для лечения метастатических опухолей, и лечение оказалось неэффективным, или имеет данные о неподходящей иринотекан-содержащей схеме лечения.

      • Неудача определяется как прогрессирование заболевания (клиническое или рентгенологическое) или непереносимость схем, содержащих иринотекан. Непереносимость определяется как прекращение использования по любой из следующих причин: тяжелая аллергическая реакция или замедленное выздоровление от токсичности, что препятствует повторному лечению.
      • Зарегистрированные состояния, которые не подходят для лечения иринотеканом, включают (но не ограничиваются ими) известную гиперчувствительность к иринотекану, аномальное глюкуронирование билирубина, синдром Жильбера или лучевую терапию таза или брюшной полости.

   3. Получал оксалиплатин-содержащую схему (отдельно или комбинированно) для лечения метастатических опухолей, и лечение было неэффективным или рецидивировало в течение 6 месяцев после завершения оксалиплатин-содержащей адъювантной терапии, или имело записи о неподходящей оксалиплатин-содержащей схеме лечения

      • Неудача определяется как прогрессирование заболевания (клиническое или рентгенологическое) или непереносимость схем, содержащих оксалиплатин, где непереносимость определяется как прекращение использования по любой из следующих причин: тяжелая аллергическая реакция, стойкая тяжелая нейротоксичность или замедленное восстановление токсичности препятствует повторному лечению.
      • Зарегистрированные состояния, которые не подходят для лечения схемами, содержащими оксалиплатин, включают, помимо прочего, известную гиперчувствительность к оксалиплатину или другим соединениям платины, почечную недостаточность или сенсорную невропатию ≥2 степени.

   4. Для пациентов с колоректальным раком RAS дикого типа: пациенты, получавшие схемы лечения цетуксимабом или панизумабом (монотерапия или комбинированная терапия) по поводу метастазирования опухоли и не достигшие успеха или зарегистрированные как непригодные для лечения схемами цетуксимаба или панизумаба.

      • Неудача определяется как прогрессирование заболевания (клиническое или рентгенологическое) или непереносимость терапии цетуксимабом или панизумабом, где непереносимость определяется как прекращение использования по любой из следующих причин: тяжелая инфузионная реакция, отсроченное восстановление стойкой кожной токсичности или токсичности, предотвращение повторного лечения.
      • Зарегистрированные состояния, которые не подходят для лечения схемами, содержащими цетуксимаб или панитумумаб, включают (но не ограничиваются ими) аллергию на цетуксимаб или активированные мутации RAS или RAF.
   5. Пациентам разрешается получать предыдущую таргетную терапию VEGF, такую ​​как бевацизумаб, афлиберцепт, рамолумаб, ригофениб или фукитиниб, а также получать ингибиторы контрольных точек иммунитета, такие как антитела к PD-1/PD-L1 или антитела к CTLA-4, кроме триитриумаба, но не прием антиангиогенных препаратов в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек
   6. Разрешить пациентам ранее лечиться TAS-102
4. Возраст ≥18 и ≤75 лет
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 ~ 2
6. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение было подтвержденным обнаружением в соответствии с RECIST версии 1.1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

8. Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, не переливать кровь и продукты крови в течение 2 недель до скрининга, не использовать гемопоэтические стимулирующие факторы и признавать результаты анализов в течение 7 дней до даты регистрации):

   1. Стандарты планового обследования крови：

      • WBC≥3,0 × 10^9/л
      • Hb ≥80 г/л
      • АНК ≥ 1,5×10^9/л
      • PLT ≥ 100×10^9/л

   2. Стандарты функциональных тестов печени:

      • TBIL≤1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), TBIL у пациентов с синдромом Жильбера < 4×ULN
      • АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН，При наличии метастазов в печени，АЛТ и АСТ≤5×ВГН

   3. Стандарты проверки функции почек:

      • SCr≤1,5×ВГН，или клиренс креатинина >50 мл/мин（Клиренс креатинина может быть непосредственно измерен с помощью 24-часовой пробы мочи или рассчитан по следующей формуле Кокрофта-Голта: СКФ у женщин =1,04×(140-возраст)×вес (кг )/СКр (мкмоль/л), СКФ у мужчин = 1,23×(140-возраст)× вес (кг)/SCr (мкмоль/л)
      • Результаты обычного анализа мочи показали, что белок мочи <2+. Если рутинный анализ мочи показывает, что исходный уровень белка в моче составляет ≥ 2+, необходимо собрать 24-часовую мочу и получить результат содержания белка < 1 г.
   4. Коагуляционная функция: в течение 7 дней до лечения международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 (при применении антикоагулянтов МНО ≤ 3,0), протромбиновое время ((ПВ)) и активированное частичное тромбопластиновое время ((АЧТВ)) ≤ 1,5 × ВГН
   5. Цветная доплеровская эхокардиография: фракция выброса левого желудочка ((ФВЛЖ)) ≥ 55%
   6. ЭКГ в 12 отведениях: интервал QT (QTcF) < 470 мс, скорректированный по методу Фридериции
9. Субъекты могут понять это исследование и добровольно участвовать в нем, подписать информированное согласие, соблюдать режим и сотрудничать при последующем наблюдении.
10. Субъекты женского пола детородного возраста, субъекты мужского пола и партнеры субъектов мужского пола согласились использовать надежные методы контрацепции (такие как воздержание, стерилизация, контрацепция, контрацептивная инъекция медроксипрогестерона или подкожная имплантация контрацептива и т. д.) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после эксперимента. настой лекарств.

Критерий исключения:

1. Получали какую-либо системную химиотерапию в течение 28 дней до первого исследуемого препарата или получали иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин), гормональную терапию, таргетную терапию или любую исследовательскую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до первого исследования. препарат, в зависимости от того, какой из них короче, но ингибиторы контрольных точек иммунного ответа могут быть предварительно обработаны
2. Получали какие-либо китайские травяные лекарства или запатентованные китайские лекарства для борьбы с раком в течение 14 дней до использования препарата для первого исследования.
3. Пациенты с первичными злокачественными новообразованиями, отличными от рака кишечника, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением полностью пролеченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локального рака предстательной железы после радикальной резекции, протоковой карциномы in situ после радикальной резекции и папиллярного рака щитовидной железы.
4. Пациенты, у которых токсичность и побочные эффекты (из-за предшествующего противоопухолевого лечения) не вернулись к исходному или стабильному уровню, за исключением случаев, когда считается, что такое НЯ представляет угрозу безопасности (например, выпадение волос, невропатия и аномальные результаты определенных лабораторных тестов).
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия после лечения (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.). Наличие в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии
6. Любые нестабильные системные заболевания: в том числе, но не ограничиваясь, нарушения мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга и др. в течение 6 месяцев до скрининга), тромбоз глубоких вен, кардиогенная боль в груди (умеренная боль в течение 28 дней до скрининга приводит к инструментальное ограничение повседневной активности), инфаркт миокарда (в течение 6 мес до скрининга), коронарная ангиопластика или установка стента в анамнезе (в течение 6 мес до скрининга), застойная сердечная недостаточность (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ степени III в пределах за 6 месяцев до скрининга), симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии (в течение 28 дней до скрининга)), события желудочковой аритмии с тяжестью ≥ 2 (в течение 6 месяцев до скрининга), обмороки, судороги или падения (в течение 28 дней до скрининга), плохо контролируемый диабет или плохо контролируемые электролитные расстройства
7. Клинически значимый выпот в третье пространство (например, большой объем плеврального выпота, асцит, перикардиальный выпот, который не может контролироваться сцеживанием или другими методами лечения)
8. Симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему; пациенты с бессимптомным метастазированием в головной мозг или со стабильными симптомами после метастазирования в головной мозг могут участвовать в этом исследовании, если они соответствуют всем следующим критериям: имеются поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы; отсутствие метастазов в средний мозг, мост, мозжечок, продолговатый мозг или спинной мозг; отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния
9. Следующая история болезни в течение 6 месяцев до скрининга: пептическая язва, перфорация желудочно-кишечного тракта, разъедающий эзофагит или гастрит, воспалительное заболевание кишечника или дивертикулит, абдоминальный свищ или внутрибрюшной абсцесс.
10. Больные с трахеопищеводным свищом
11. Пациенты с частичной или полной кишечной непроходимостью
12. Следует исключить нелеченых пациентов с хроническим гепатитом В или носителей вируса хронического гепатита В (ВГВ) с ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл (или нижнего предела обнаружения) и пациентов с положительной РНК вируса гепатита С (ВГС). Могут быть выбраны носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (HBVDNA <500 МЕ/мл или нижний предел обнаружения) и вылеченные пациенты с гепатитом С.
13. Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат теста на сифилис
14. Тяжелые хронические или активные инфекции (в соответствии с CTCAE версии 5.0, ≥ степени 3) требуют системного антибактериального, противогрибкового или противовирусного лечения, включая туберкулезные инфекции. Пациенты с активной туберкулезной инфекцией в анамнезе ≥ 1 года до скрининга также должны быть исключены, если только не будет предоставлено доказательство того, что соответствующее лечение было завершено.
15. Пациенты с циррозом печени по шкале Чайлд-Пью B или более тяжелым циррозом печени
16. Тяжелые незаживающие раневые язвы или переломы, или серьезная операция в течение 6 недель до включения в исследование, или ожидаемая серьезная операция в течение периода исследования; малая хирургия в течение 48 часов до первого приема исследуемого препарата (амбулаторная или стационарная хирургия, требующая местной анестезии, включая катетеризацию центральной вены); текущий или недавний (в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата) прием аспирина в течение 10 дней (> 325 мг/день) или других известных ингибирующих функцию тромбоцитов NASIDS; текущий или недавний (в течение 10 дней до приема первый исследуемый препарат) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков, но допускается профилактическое применение антикоагулянтов; имеют наследственную склонность к кровотечениям или нарушения свертывания крови (например, гемофилия, коагулопатия, тромбоцитопения и т. д.) или тромбоз в анамнезе
17. В настоящее время страдает интерстициальным заболеванием легких или КТ показывает активную пневмонию во время скрининга.

18. История активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания, которое может рецидивировать

    ПРИМЕЧАНИЕ. В настоящее время не будут исключены пациенты со следующими заболеваниями, и может быть проведен дополнительный скрининг:

    1. Хорошо контролируемый диабет I типа
    2. Гипотиреоз Гипотиреоз (для лечения необходима только заместительная гормональная терапия)
    3. Хорошо контролируемая целиакия
    4. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, выпадение волос)
    5. Любые другие заболевания, рецидив которых не ожидается без внешних триггеров.
19. Пациенты с аллергическими заболеваниями или аллергической конституцией в анамнезе

20. Страдаете любым заболеванием, которое требует кортикостероидов (доза преднизолона или эквивалентных препаратов > 10 мг/день) или других иммунодепрессантов для системного лечения в течение ≤ 14 дней до первого введения исследуемого препарата.

    ПРИМЕЧАНИЕ: нет необходимости исключать пациентов, которые использовали любой из следующих методов лечения стероидами:

    1. Стероиды используются для замещения функции надпочечников (преднизолон или эквивалентная доза ≤ 10 мг/день).
    2. Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с очень низкой системной абсорбцией
    3. Краткосрочное (≤ 7 дней) профилактическое применение кортикостероидов (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных заболеваний (например, гиперчувствительность замедленного типа, вызванная контактными аллергенами)
21. Первичный иммунодефицит в анамнезе или аллогенная трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, или анамнез иммуноопосредованной токсичности 3-4 степени, вызванной другой иммунотерапией
22. Пациенты с аллергией на изучаемые препараты или аналогичные препараты или вспомогательные вещества в анамнезе.
23. Пациенты с историей злоупотребления алкоголем или наркотиками, которые не могут быть вылечены или имеют психические расстройства
24. Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до скрининга (включая, помимо прочего, вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи, живую аттенуированную гриппозную вакцину (назальную), вакцину против ветряной оспы, пероральную полиомиелитную вакцину, ротавирусную вакцину, вакцину против желтой лихорадки, БЦЖ, брюшнотифозную вакцину и прививка от сыпного тифа)
25. Беременные или кормящие женщины или женщины, готовящиеся к беременности или кормящие грудью во время исследования
26. Другие условия, которые исследователи считают неуместными для включения