QL1101 i kombination med JS001 hos patienter med pMMR/MSS refraktær metastatisk kolorektal cancer (BEVTOR)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med ikke-operabel fremskreden (metastatisk eller lokalt fremskreden) kolorektal cancer bekræftet af histologi eller cytologi

2. Resultaterne af vævsprøver eller flydende biopsi målt af patologisk afdeling eller laboratorieafdeling på et tertiært hospital og en kvalificeret gentestvirksomhed opfylder en af ​​følgende:

   1. Testresultatet af immunhistokemi er mismatch repair protein integrity (pMMR)
   2. Testresultatet af NGS eller flydende biopsi + NGS er MSI-L eller MSS
   3. Testresultatet af PCR er MSI-L eller MSS

3. Tidligere behandling skal opfylde alle følgende betingelser:

   1. Thymidylatsyntasehæmmere, såsom 5-FU, capecitabin, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil og Oteracil Porassium Kapsler, er blevet accepteret til sygdomsmetastaser eller som adjuverende terapi. Thymidylatsyntasehæmmere kan kombineres med oxaliplatin eller irinotecan

   2. Har modtaget den irinotecan-holdige kur (enkelt eller kombination) til behandling af metastaserende tumorer, og behandlingen har fejlet, eller har registreret uegnet irinotecan-holdig behandling

      • Svigt defineres som sygdomsprogression (klinisk eller radiologisk) eller intolerance over for regimer indeholdende irinotecan. Intolerance defineres som ophør af brug på grund af en af ​​følgende årsager: alvorlig allergisk reaktion eller forsinket helbredelse fra toksicitet, hvilket forhindrer genbehandling
      • Registrerede tilstande, der ikke er egnede til behandling med irinotecan, omfatter (men er ikke begrænset til) kendt overfølsomhed over for irinotecan, unormal glucuronidering af bilirubin, Gilbert syndrom eller modtaget bækken- eller abdominal strålebehandling.

   3. Har modtaget det oxaliplatinholdige regime (enkelt eller kombination) til behandling af metastatiske tumorer, og behandlingen har fejlet eller er gentaget inden for 6 måneder efter afslutning af oxaliplatin-holdig adjuverende behandling, eller har en fortegnelse over uegnet oxaliplatin-holdig kurbehandling

      • Svigt defineres som sygdomsprogression (klinisk eller radiologisk) eller intolerance over for oxaliplatinholdige regimer, hvor intolerance defineres som ophør af brug på grund af en af ​​følgende årsager: alvorlig allergisk reaktion, vedvarende alvorlig neurotoksicitet eller forsinket genopretning af toksicitet forhindrer genbehandling.
      • Registrerede tilstande, der ikke er egnede til behandling med oxaliplatin-holdige regimer omfatter, men er ikke begrænset til kendt overfølsomhed over for oxaliplatin eller andre platinforbindelser, nyreinsufficiens eller sensorisk neuropati af grad ≥2

   4. For patienter med RAS vildtype kolorektal cancer: patienter, der har modtaget cetuximab- eller panizumab-regimer (monoterapi eller kombination) for tumormetastaser og mislykkedes, eller som er blevet registreret at være uegnede til behandling med cetuximab- eller panizumab-regimer

      • Svigt defineres som sygdomsprogression (klinisk eller radiologisk) eller intolerance over for cetuximab- eller panizumab-behandling, hvor intolerance er defineret som ophør af brug på grund af en af ​​følgende årsager: alvorlig infusionsreaktion, forsinket genopretning af vedvarende hudtoksicitet eller toksicitet, forebyggelse af genbehandling
      • Registrerede tilstande, der ikke er egnede til behandling med regimer indeholdende cetuximab eller panitumumab omfatter (men er ikke begrænset til) allergi over for cetuximab eller aktiverede RAS- eller RAF-mutationer
   5. Patienter har lov til at modtage tidligere VEGF-målrettet behandling, såsom bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib eller fuquitinib, og at modtage immun checkpoint-hæmmere såsom PD-1/PD-L1-antistoffer eller CTLA-4-antistoffer andre end tripleitriumab, men ikke til modtage anti-angiogene lægemidler i kombination med immun checkpoint hæmmere
   6. Tillad patienter at blive tidligere behandlet med TAS-102
4. Alder ≥18 og ≤75 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 ~ 2
6. Mindst én målbar læsion har været bekræftende påvisning i forhold til RECIST version 1.1
7. Forventet levetid ≥ 3 måneder

8. Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor. Ingen blodtransfusion og blodprodukter inden for 2 uger før screening, ingen brug af hæmatopoietiske stimulerende faktorer og testresultater inden for 7 dage før registreringsdatoen er anerkendt:

   1. Standarder for blodrutineundersøgelse:

      • WBC≥3,0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Standarder for leverfunktionstest:

      • TBIL≤1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), TBIL for patienter med Gilberts syndrom < 4×ULN
      • ALT og ASAT ≤2,5×ULN，Hvis levermetastaser er til stede，ALT og AST≤5×ULN

   3. Standarder for nyrefunktionstest:

      • SCr≤1,5×ULN，eller Kreatininclearance >50ml/min（Kreatininclearance kan måles direkte ved 24-timers urinprøveudtagning eller beregnes ved hjælp af følgende Cockcroft-Gault formel: Kvinde GFR =1,04×(140-alder）×vægt(kg) )/SCr (μmol/L), Mand GFR=1,23 × (140-alder) × vægt(kg)/SCr（μmol/L）
      • Resultaterne af rutinemæssig urintest viste, at urinprotein <2+. Når urinrutinetesten viser, at urinproteinet er ≥ 2 + ved baseline, bør der opsamles 24-timers urin og resultatet af proteinindhold < 1g
   4. Koagulationsfunktion: Inden for 7 dage før behandling er det internationale standardiserede forhold (INR) ≤ 1,5 (hvis antikoagulantia anvendes, INR ≤ 3,0), protrombintid ((PT)) og aktiveret partiel tromboplastintid ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Farve Doppler ekkokardiografi: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ((LVEF)) ≥ 55 %
   6. 12-aflednings-EKG: QT-interval (QTcF) < 470 msek korrigeret ved Fridericia-metoden
9. Forsøgspersoner kan forstå og frivilligt deltage i denne undersøgelse, underskrive informeret samtykke, have god compliance og samarbejde med opfølgning
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, mandlige forsøgspersoner og partnere til mandlige forsøgspersoner blev enige om at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende metoder (såsom afholdenhed, sterilisering, svangerskabsforebyggende, svangerskabsforebyggende medroxyprogesteron-injektion eller subkutan implantation af prævention osv.) i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter eksperimentel. lægemiddelinfusion.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget systemisk kemoterapi inden for 28 dage før det første studielægemiddel, eller har modtaget immunterapi (såsom interleukin, interferon, thymosin), hormonbehandling, målrettet terapi eller enhver forskningsterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider før den første undersøgelse lægemiddel, alt efter hvad der er det korteste, men immuncheckpoint-hæmmere må forbehandles
2. Modtog enhver kinesisk urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin til kræftkontrol inden for 14 dage før brugen af ​​lægemidlet til den første undersøgelse
3. Patienter med andre primære maligniteter end tarmkræft inden for 5 år før randomisering, bortset fra fuldt behandlet cervixcarcinom in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, lokal prostatacancer efter radikal resektion, duktalt carcinom in situ efter radikal resektion og papillær skjoldbruskkirtelkræft
4. Patienter, hvis toksicitet og bivirkninger (på grund af tidligere anticancerbehandlinger) ikke er vendt tilbage til baseline eller stabile niveauer, medmindre sådanne AE ikke anses for at udgøre sikkerhedsrisici (såsom hårtab, neuropati og unormale resultater af specifikke laboratorietests)
5. Ukontrolleret hypertension efter behandling (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg). Har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
6. Eventuelle ustabile systemiske sygdomme: inklusive men ikke begrænset til cerebrovaskulære ulykker (forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt osv. inden for 6 måneder før screening), dyb venetrombose, kardiogene brystsmerter (moderat smerte i de 28 dage før screening fører til instrumentel begrænsning af daglige aktiviteter), myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før screening), koronar angioplastik eller anamnes på stentplacering (inden for 6 måneder før screening), kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad III inden for 6 måneder før screening), symptomatisk lungeemboli (inden for 28 dage før screening)), ventrikulære arytmier med sværhedsgrad ≥ 2 (inden for 6 måneder før screening), synkope, kramper eller fald (inden for 28 dage før screening), dårligt kontrolleret diabetes eller dårligt kontrollerede elektrolytforstyrrelser
7. Klinisk signifikant tredje rum effusion (såsom en stor mængde pleural effusion, ascites, perikardiel effusion, der ikke kan kontrolleres ved pumpning eller andre behandlinger)
8. Symptomatisk metastase i centralnervesystemet; patienter med asymptomatisk hjernemetastase eller stabile symptomer efter hjernemetastase kan deltage i denne undersøgelse, så længe de opfylder alle følgende kriterier: der er målbare læsioner uden for centralnervesystemet; ingen mellemhjerne, pons, cerebellum, medulla oblongata eller rygmarvsmetastaser; ingen tidligere anamnese med intrakraniel blødning
9. Følgende sygehistorie inden for 6 måneder før screening: mavesår, gastrointestinal perforation, ætsende esophagitis eller gastritis, inflammatorisk tarmsygdom eller diverticulitis, abdominal fistel eller intraabdominal byld
10. Patienter med tracheo-esophageal fistel
11. Patienter med delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
12. Ubehandlede patienter med kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B virus (HBV) bærere med HBV DNA > 500 IE/ml (eller den nedre detektionsgrænse) og patienter med hepatitis C virus (HCV) RNA positive bør udelukkes. Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere, behandlet og stabil hepatitis B (HBVDNA <500IU/mL eller den nedre detektionsgrænse) og helbredte hepatitis C patienter kan vælges
13. Human immundefekt virus (HIV) antistoffer eller syfilis testet positiv
14. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner (ifølge CTCAE version 5.0, ≥ grad 3) kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder tuberkulose j-infektioner. Patienter med en anamnese med aktiv tuberkuloseinfektion ≥ 1 år før screening bør også udelukkes, medmindre der kan fremlægges bevis for, at passende behandling er gennemført
15. Patienter med Child - Pugh B eller mere alvorlig levercirrhose
16. Alvorlige uhelede sår eller frakturer eller større operation inden for 6 uger før indskrivning eller forventet større operation i undersøgelsesperioden; mindre operation inden for 48 timer før modtagelse af undersøgelseslægemidlet for første gang (ambulant eller indlagt operation, der kræver lokalbedøvelse, inklusive central venepunkturkateterisering); den aktuelle eller nylige (inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin) brug af aspirin i 10 dage (> 325 mg/dag) eller anden kendt for at hæmme trombocytfunktionen af ​​NASIDS; den nuværende eller nylige (inden for 10 dage før modtagelse af første undersøgelseslægemiddel) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler, men profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt; har arvelige blødningstendenser eller koagulationsforstyrrelser (f. hæmofili, koagulopati, trombocytopeni osv.), eller en historie med trombose
17. Lider i øjeblikket af interstitiel lungesygdom eller CT, der viser aktiv lungebetændelse under screening

18. Anamnese med aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, der kan opstå igen

    BEMÆRK: Patienter med følgende sygdomme vil ikke blive udelukket indtil videre, og yderligere screening kan udføres:

    1. Velkontrolleret type I diabetes
    2. HypothyroidismeHypothyroidisme (kun hormonsubstitutionsbehandling er nødvendig til behandling)
    3. Velkontrolleret cøliaki
    4. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, hårtab)
    5. Eventuelle andre sygdomme, der ikke forventes at gentage sig uden eksterne triggere
19. Patienter med en historie med allergisk sygdom eller allergisk konstitution

20. Lider af enhver sygdom, der kræver kortikosteroider (dosis af prednison eller tilsvarende lægemidler > 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive lægemidler til systemisk behandling inden for ≤ 14 dage før den første indgivelse af lægemiddel

    BEMÆRK: Patienter, der har brugt nogen af ​​følgende steroidbehandlinger, behøver ikke at blive udelukket:

    1. Steroider bruges til at erstatte binyrefunktion (prednison eller tilsvarende dosis ≤ 10 mg/dag)
    2. Lokale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider med meget lav systemisk absorption
    3. Kortvarig (≤ 7 dage) profylaktisk brug af kortikosteroider (f.eks. mod kontrastmiddelallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinket type overfølsomhed forårsaget af kontaktallergener)
21. Anamnese med primær immundefekt, eller historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller historie med grad 3 til 4 immunmedieret toksicitet forårsaget af anden immunterapi
22. Patienter med en historie med allergi over for undersøgte lægemidler eller lignende lægemidler eller hjælpestoffer
23. Patienter med en historie med alkohol- eller stofmisbrug, som ikke kan helbredes, eller som har psykiske lidelser
24. Vaccination med levende svækket vaccine inden for 28 dage før screening (herunder men ikke begrænset til mæslinger, fåresyge og røde hundevacciner, levende svækket influenzavaccine (nasal), skoldkoppevaccine, oral poliovaccine, rotavirusvaccine, gul febervaccine, BCG, tyfusvaccine og tyfus vaccine)
25. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der forbereder sig på at blive gravide eller ammer under undersøgelsen
26. Andre forhold, som forskere anser for uhensigtsmæssige til inklusion