QL1101 in combinatie met JS001 bij patiënten met pMMR/MSS refractaire gemetastaseerde colorectale kanker (BEVTOR)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met niet-reseceerbare gevorderde (gemetastaseerde of lokaal gevorderde) colorectale kanker bevestigd door histologie of cytologie

2. De resultaten van weefselmonsters of vloeibare biopsie gemeten door de pathologieafdeling of laboratoriumafdeling van een tertiair ziekenhuis en een gekwalificeerd genetisch testbedrijf voldoen aan een van de volgende:

   1. Het testresultaat van immunohistochemie is mismatch repair protein integrity (pMMR)
   2. Het testresultaat van NGS of vloeibare biopsie + NGS is MSI-L of MSS
   3. Het testresultaat van PCR is MSI-L of MSS

3. Eerdere behandeling moet aan alle volgende voorwaarden voldoen:

   1. Thymidylaatsynthaseremmers, zoals 5-FU, capecitabine, UFT, raltitrexed, Tegafur, Gimeracil en Oteracil Porassium-capsules, zijn geaccepteerd voor ziektemetastase of als adjuvante therapie. Thymidylaatsynthaseremmers kunnen worden gecombineerd met oxaliplatine of irinotecan

   2. Het irinotecan-bevattende regime (enkel of combinatie) hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde tumoren en de behandeling heeft gefaald, of heeft een record van ongeschikte irinotecan-bevattende behandeling

      • Falen wordt gedefinieerd als ziekteprogressie (klinisch of radiologisch) of intolerantie voor irinotecan-bevattende regimes. Intolerantie wordt gedefinieerd als stopzetting van het gebruik vanwege een van de volgende redenen: ernstige allergische reactie of vertraagd herstel van toxiciteit, waardoor herbehandeling niet mogelijk is
      • Geregistreerde aandoeningen die niet geschikt zijn voor behandeling met irinotecan omvatten (maar zijn niet beperkt tot) bekende overgevoeligheid voor irinotecan, abnormale glucuronidering van bilirubine, het syndroom van Gilbert, of ontvangen bestralingstherapie van het bekken of de buik.

   3. Het oxaliplatine-bevattende regime (enkel of combinatie) heeft gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde tumoren en de behandeling heeft gefaald, of is binnen 6 maanden na voltooiing van de oxaliplatine-bevattende adjuvante therapie teruggekomen, of heeft een record van ongeschikte oxaliplatine-bevattende behandeling

      • Falen wordt gedefinieerd als ziekteprogressie (klinisch of radiologisch) of intolerantie voor oxaliplatine-bevattende regimes, waarbij intolerantie wordt gedefinieerd als stopzetting van het gebruik vanwege een van de volgende redenen: ernstige allergische reactie, aanhoudende ernstige neurotoxiciteit of vertraagd herstel van toxiciteit verhindert herbehandelingen
      • Geregistreerde aandoeningen die niet geschikt zijn voor behandeling met oxaliplatine-bevattende regimes omvatten maar zijn niet beperkt tot bekende overgevoeligheid voor oxaliplatine of andere platinaverbindingen, nierinsufficiëntie of sensorische neuropathie van graad ≥2

   4. Voor patiënten met RAS wild-type colorectale kanker: patiënten die cetuximab- of panizumab-regimes (monotherapie of combinatie) hebben gekregen voor tumormetastase en bij wie behandeling met cetuximab- of panizumab-regimes is mislukt of waarvan is vastgesteld dat ze niet geschikt zijn

      • Falen wordt gedefinieerd als ziekteprogressie (klinisch of radiologisch) of intolerantie voor behandeling met cetuximab of panizumab, waarbij intolerantie wordt gedefinieerd als stopzetting van het gebruik vanwege een van de volgende redenen: ernstige infusiereactie, vertraagd herstel van aanhoudende huidtoxiciteit of -toxiciteit, voorkomen van herbehandeling
      • Geregistreerde aandoeningen die niet geschikt zijn voor behandeling met regimes die cetuximab of panitumumab bevatten, omvatten (maar zijn niet beperkt tot) allergie voor cetuximab of geactiveerde RAS- of RAF-mutaties
   5. Patiënten mogen eerdere VEGF-gerichte therapie krijgen, zoals bevacizumab, aflibercept, ramolumab, rigofenib of fuquitinib, en immuuncontrolepuntremmers zoals PD-1/PD-L1-antilichamen of CTLA-4-antilichamen anders dan tripleitriumab, maar niet anti-angiogene geneesmiddelen krijgen in combinatie met immuuncontrolepuntremmers
   6. Laat patiënten eerder worden behandeld met TAS-102
4. Leeftijd ≥18 en ≤75 jaar oud
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 ~ 2
6. Ten minste één meetbare laesie is de bevestigende detectie met betrekking tot RECIST versie 1.1
7. Levensverwachting ≥ 3 maanden

8. Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd, geen bloedtransfusie en bloedproducten binnen 2 weken vóór de screening, geen gebruik van hematopoëtische stimulerende factoren en testresultaten binnen 7 dagen vóór de registratiedatum worden herkend):

   1. Normen voor routinematig bloedonderzoek:

      • WBC≥3.0 × 10^9/L
      • Hb ≥80 g/L
      • ANC ≥ 1,5×10^9/L
      • PLT ≥ 100×10^9/L

   2. Normen voor leverfunctietesten:

      • TBIL ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN), de TBIL van patiënten met het syndroom van Gilbert < 4 × ULN
      • ALAT en ASAT ≤2,5×ULN，Als levermetastase aanwezig is，ALT en ASAT≤5×ULN

   3. Testnormen voor de nierfunctie:

      • SCr≤1,5×ULN, of creatinineklaring >50 ml/min (creatinineklaring kan direct worden gemeten door middel van 24-uurs urinemonsters of worden berekend met de volgende Cockcroft-Gault-formule: Vrouwelijke GFR =1,04×(140-leeftijd)× gewicht (kg )/SCr (μmol/L), Mannelijke GFR=1,23×(140-leeftijd）× gewicht (kg)/SCr (μmol/L)
      • De resultaten van routine urinetest toonden aan dat eiwit in de urine <2 +. Wanneer uit de routinematige urinetest blijkt dat het urine-eiwit ≥ 2 + is bij aanvang, moet 24-uurs urine worden verzameld en het resultaat van het eiwitgehalte < 1g
   4. Stollingsfunctie: binnen 7 dagen vóór de behandeling, de internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,5 (als anticoagulantia worden gebruikt, INR ≤ 3,0), protrombinetijd ((PT)) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ((APTT)) ≤ 1,5 × ULN
   5. Kleurendoppler-echocardiografie: linkerventrikelejectiefractie ((LVEF)) ≥ 55%
   6. 12-afleidingen ECG: QT-interval (QTcF) < 470 msec gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode
9. Proefpersonen kunnen deze studie begrijpen en er vrijwillig aan deelnemen, geïnformeerde toestemming ondertekenen, goede naleving hebben en meewerken aan de follow-up
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd, mannelijke proefpersonen en partners van mannelijke proefpersonen stemden ermee in betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken (zoals onthouding, sterilisatie, anticonceptie, anticonceptie medroxyprogesteron-injectie of subcutane implantatie van anticonceptie, enz.) tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het experiment infuus van medicijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Systemische chemotherapie hebben gekregen binnen 28 dagen vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel, of immunotherapie (zoals interleukine, interferon, thymosine), hormoontherapie, gerichte therapie of een onderzoekstherapie hebben gekregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden vóór het eerste onderzoek geneesmiddel, afhankelijk van welke het kortste is, maar immuuncontrolepuntremmers mogen worden voorbehandeld
2. Binnen 14 dagen voorafgaand aan het gebruik van het medicijn voor het eerste onderzoek een Chinees kruidengeneesmiddel of een Chinees eigendomsmiddel voor kankerbestrijding ontvangen
3. Patiënten met andere primaire maligniteiten dan darmkanker binnen 5 jaar vóór randomisatie, met uitzondering van volledig behandeld cervicaal carcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelkanker, lokale prostaatkanker na radicale resectie, ductaal carcinoom in situ na radicale resectie en papillaire schildklierkanker
4. Patiënten bij wie de toxiciteit en bijwerkingen (als gevolg van eerdere behandelingen tegen kanker) niet zijn teruggekeerd naar de basislijn of stabiele niveaus, tenzij wordt aangenomen dat een dergelijke AE geen veiligheidsrisico's met zich meebrengt (zoals haaruitval, neuropathie en abnormale resultaten van specifieke laboratoriumtests)
5. Ongecontroleerde hypertensie na behandeling (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg). Een voorgeschiedenis hebben van een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
6. Alle onstabiele systemische ziekten: inclusief maar niet beperkt tot cerebrovasculaire accidenten (transient ischaemic attack, hersenbloeding, herseninfarct, etc. binnen 6 maanden voor screening), diepe veneuze trombose, cardiogene pijn op de borst (matige pijn in de 28 dagen voordat screening leidt tot instrumentele beperking van dagelijkse activiteiten), myocardinfarct (binnen 6 maanden voor screening), coronaire angioplastiek of voorgeschiedenis van stentplaatsing (binnen 6 maanden voor screening), congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad III binnen 6 maanden voor screening), symptomatische longembolie (binnen 28 dagen voor screening), ventriculaire aritmie met ernst ≥ 2 (binnen 6 maanden voor screening), syncope, toevallen of vallen (binnen 28 dagen voor screening), slecht gecontroleerde diabetes of slecht gecontroleerde elektrolytenstoornissen
7. Klinisch significante effusie in de derde ruimte (zoals een grote hoeveelheid pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie die niet onder controle kan worden gehouden door pompen of andere behandelingen)
8. Symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel; patiënten met asymptomatische hersenmetastasen of stabiele symptomen na hersenmetastasen kunnen deelnemen aan dit onderzoek, mits ze voldoen aan alle volgende criteria: er zijn meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel; geen middenhersenen, pons, cerebellum, medulla oblongata of ruggenmergmetastasen; geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding
9. De volgende medische voorgeschiedenis binnen 6 maanden vóór de screening: maagzweer, gastro-intestinale perforatie, corrosieve oesofagitis of gastritis, inflammatoire darmziekte of diverticulitis, abdominale fistel of intra-abdominaal abces
10. Patiënten met tracheo-oesofageale fistel
11. Patiënten met gedeeltelijke of volledige darmobstructie
12. Onbehandelde patiënten met dragers van het chronische hepatitis B- of chronische hepatitis B-virus (HBV) met HBV DNA > 500 IE/ml (of de ondergrens van detectie) en patiënten met hepatitis C-virus (HCV) RNA-positief moeten worden uitgesloten. Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBVDNA <500 IE/ml of de ondergrens van detectie) en genezen hepatitis C-patiënten kunnen worden geselecteerd
13. Antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of syfilis die positief testen
14. Ernstige chronische of actieve infecties (volgens CTCAE versie 5.0, ≥ graad 3) vereisen een systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale behandeling, waaronder tuberculose-infecties. Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose-infectie ≥ 1 jaar vóór de screening moeten ook worden uitgesloten, tenzij kan worden aangetoond dat de juiste behandeling is voltooid
15. Patiënten met een kind - Pugh B of ernstigere levercirrose
16. Ernstige niet-genezende wondzweren of breuken, of een grote operatie binnen 6 weken vóór inschrijving of een verwachte grote operatie tijdens de onderzoeksperiode; kleine operatie binnen 48 uur voordat het onderzoeksgeneesmiddel voor de eerste keer wordt toegediend (poliklinische of intramurale operatie waarbij lokale anesthesie vereist is, inclusief centrale venapunctiekatheterisatie); het huidige of recente (binnen 10 dagen voor de eerste dosis studiemedicatie) gebruik van aspirine gedurende 10 dagen (> 325 mg/dag) of ander gebruik waarvan bekend is dat het de bloedplaatjesfunctie van NASIDS remt; het huidige of recente (binnen 10 dagen voor het ontvangen van de eerste studiegeneesmiddel) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica, maar profylactisch gebruik van anticoagulantia is toegestaan; erfelijke bloedingsneigingen of stollingsstoornissen hebben (bijv. hemofilie, coagulopathie, trombocytopenie, enz.), of een voorgeschiedenis van trombose
17. Lijdt momenteel aan interstitiële longziekte of CT met actieve longontsteking tijdens screening

18. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte of auto-immuunziekte die kan terugkeren

    LET OP: Patiënten met de volgende aandoeningen worden voorlopig niet uitgesloten en er kan eventueel nog een vervolgonderzoek plaatsvinden:

    1. Goed gecontroleerde diabetes type I
    2. HypothyreoïdieHypothyreoïdie (alleen hormoonvervangingstherapie is nodig voor de behandeling)
    3. Goed gecontroleerde coeliakie
    4. Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, haaruitval)
    5. Alle andere ziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren zonder externe triggers
19. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische ziekte of allergische constitutie

20. Lijdt aan een ziekte waarvoor corticosteroïden (dosis prednison of equivalente geneesmiddelen > 10 mg/dag) of andere immunosuppressieve geneesmiddelen nodig zijn voor systemische behandeling binnen ≤ 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

    OPMERKING: patiënten die een van de volgende behandelingen met steroïden hebben gebruikt, hoeven niet te worden uitgesloten:

    1. Steroïden worden gebruikt om de bijnierfunctie te vervangen (prednison of equivalente dosis ≤ 10 mg/dag)
    2. Lokale, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met zeer lage systemische absorptie
    3. Kortdurend (≤ 7 dagen) profylactisch gebruik van corticosteroïden (bijv. voor contrastmiddelallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. overgevoeligheid van het vertraagde type veroorzaakt door contactallergenen)
21. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, of geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, of geschiedenis van graad 3 tot 4 immuungemedieerde toxiciteit veroorzaakt door andere immunotherapie
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor bestudeerde geneesmiddelen of soortgelijke geneesmiddelen of hulpstoffen
23. Patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik die niet kunnen worden genezen of die psychische stoornissen hebben
24. Vaccinatie met levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór screening (inclusief maar niet beperkt tot vaccins tegen mazelen, bof en rubella, levend verzwakt griepvaccin (nasaal), varicellavaccin, oraal poliovaccin, rotavirusvaccin, gelekoortsvaccin, BCG, tyfusvaccin en tyfus vaccin)
25. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die zich voorbereiden om zwanger te worden of borstvoeding geven tijdens het onderzoek
26. Andere voorwaarden die onderzoekers ongeschikt achten voor opname