COVID-19 パンデミック時に BCG を使用して高齢者を保護する

はじめに 老化の最も認識されている結果の 1 つは、免疫機能の低下、いわゆる「免疫老化」です。 ワクチン接種は感染症に対する最も効果的な予防的介入ですが、免疫老化により、ワクチンの有効性は加齢とともに低下します。

免疫老化により、重度の感染症は高齢者に多く見られます。 特に COVID-19 パンデミックの間、高齢者は特に重度の COVID-19 にかかりやすいことが明らかになりました。 高齢者の免疫システムを強化する戦略が緊急に必要です。

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) は、結核に対する小児用ワクチンとして開発されましたが、私たちのグループは、他の感染による死亡を防ぐことができることを示しました。 臨床研究では、BCGワクチン接種は主に新生児敗血症と呼吸器感染症の減少の結果として、子供の死亡率の減少と関連していました. 世界保健機関 (WHO) が委託したメタ分析では、BCG は子供の死亡率の 42% (95%CI: 24-55%) の減少と関連していました。

BCGのNSEは子供に限定されません。 60～75 歳の 34 人の被験者を対象としたインドネシアの試験では、プラセボと比較して、3 か月間の連続した BCG ワクチン接種により、急性上気道感染症の発生率が 80% 減少したことが報告されました (95% 信頼区間 (CI) = 22～95%)。 ギリシャでのごく最近の臨床試験では、退院時の高齢者に対するBCG対プラセボは、最初の感染までの時間の有意な短縮と関連していました（p：0.035）. 新規感染の発生率は、プラセボ群で 42.3% (99% CI 31.9 53.4%)、BCG 群で 25.0% (95% CI (16.4-36.16%)) でした; ほとんどの保護は気道感染に対するものでした (オッズ比0.20; p: 0.001)。 グループ間で副作用の頻度に差は見られませんでした。 これらのデータは、BCG ワクチン接種が安全であり、高齢者を感染から保護できることを示しています。

免疫学的研究は、観察されたBCGのNSEの説明を提供しています。BCGは、骨髄細胞やナチュラルキラー細胞などの自然免疫細胞のエピジェネティックおよび代謝の再プログラミングを誘導し、抗菌活性の増加につながります。これは「訓練免疫」と呼ばれるプロセスです。

パイロット研究では、研究者は最近、BCG がギニアビサウの 50 歳以上の高齢者の自然免疫トレーニングを誘発できるかどうかを調査しました。 ワクチン接種の 2 か月後、BCG レシピエントは炎症誘発性先天性サイトカインであるインターロイキン (IL)-1β、IL-6、および TNF-α の非特異的刺激への放出を増加させました。 これらの効果は、ベースラインでクアンティフェロン検査が陽性だった人の間でより顕著でした。 したがって、BCG ワクチン接種は、高齢者の「訓練された免疫」表現型を誘発する可能性があります。 以前に結核菌に曝露した個人を含む。

現在、多くの臨床試験が、あらゆる年齢の医療従事者の予防的治療としてのBCGの効果を調査しています. これらの試験の結果はまだ入手できませんが、生態学的分析により、BCG ワクチン接種プログラムが機能している国では COVID-19 による死亡率が低いことが示唆されています。 さらに、過去 5 年間に BCG を接種したかどうかにかかわらず、健康なボランティアの 3 つのコホートを対象としたごく最近の追跡調査では、BCG ワクチン接種は安全であり、オランダでの COVID-19 発生時の症状の発生率の増加とは関連していませんでした。 実際、BCG ワクチン接種は、COVID-19 パンデミック時の病気の発生率の減少と関連していました (調整オッズ比 0.58、P < 0.05)。

研究者らは、BCG ワクチン接種が高齢者の免疫システムを強化し、SARS-CoV-2 やその他の感染性病原体による感染や重度の罹患を (部分的に) 防ぐ可能性があると仮定しています。

目的 主な目的: COVID-19 パンデミック時の高齢者の急性感染リスクを軽減すること。 副次的な目的: COVID-19 パンデミック時の高齢者の SARS-CoV-2 感染リスクを軽減すること。 COVID-19 パンデミック時に高齢者が自己申告による呼吸器疾患のリスクを軽減すること。

仮説 高齢者の BCG ワクチン接種は、急性感染症のリスクを 12 か月間で 25% 減少させます。

プロジェクトグループ Christine Stabell Benn (MD、DMSc)、Peter Aaby (DMSc)、Anne Marie Rosendahl Madsen (MD、PhD 学生)、Mette Briddal (PhD)、Sebastian Nielsen (MSc、統計学者)、Frederik Schaltz-Buchholzer (MD、博士号)、すべて南デンマーク大学出身。 オーデンセ市の Lene Annette Norberg (MD、PhD) と Anne Grete Pilgaard。 Mihai Netea (MD、DMSc)、Radboud 医療センター、ナイメーヘン、オランダ。 Tyra Grove Krause (MD、PhD)、Statens Serum Institut。

方法 研究デザインとフォローアップ 無作為化プラセボ対照臨床試験。 参加者は、病気、医療上の接触、抗生物質の使用、入院、および死亡に関して、無作為化後 12 か月間追跡されます。 フォローアップは、自己申告とデンマーク国家登録簿の両方を通じて行われます。 感染症やその他の病状による入院に関する情報は、デンマークの国民患者登録簿から取得され、抗生物質の使用に関する情報はデンマークの処方登録簿から取得されます。 予防接種の履歴は、Statens Serum Institut のデンマークの予防接種レジストリから取得されます。 さらに、SARS-CoV-2 の検査に関するデータと結果は、地域の臨床微生物学部門を通じて取得されます。

治験薬（IMP）であるBCGワクチンは、承認されたものとは別の適応症でこの研究で使用されているため、これは第III相研究に分類されます.

参加者は、皮内BCGワクチンまたはプラセボを1：1で無作為に割り付けられます。 アクティブなアームで無作為化された参加者は、BCG ワクチン (BCG-デンマーク、AJ ワクチン、http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html) を受け取ります。 BCG ワクチンは、製品特性の要約 (SPC) の要件に完全に準拠して取り扱われます。 プラセボは 0.1 ml の無菌 0.9 % NaCl で、再懸濁 BCG ワクチンと同様の色をしています。

すべての参加者は、包含時に1回の注射を受けます。 研究参加者のそれ以上の治療は行われません。 BCG は上腕の皮内に 0.1 ml の懸濁ワクチンを投与します。 プラセボは、0.1mlの滅菌0.9% NaCl溶液を上腕の皮内に投与する。

研究手順 治験は、説明会や関連メディア、地元の新聞、活動家のホームページやニュースレターで紹介されます。

参加を希望する市民には書面による情報が提供され、面接の予約が行われます。

組み入れの日（0日目） 優れた臨床実践と皮内ワクチンの提供について訓練を受けた研究医師が、研究参加者の組み入れに責任を負います。 インフォームド コンセントは、すべての参加者から取得されます。 参加者の背景情報は、電子症例報告フォーム システム (REDCap) で収集されます。 その後のSARS-CoV-2抗体検査のために、5mlの血液サンプルを採取します。

無作為化と盲検化 研究は個別に無作為化され、プラセボ対照となります。 ランダム化は、REDCap ツールを使用して、ランダムに選択された 4 および 6 のブロック サイズで、性別および年齢グループ (65-74/75+ 歳) ごとに層別化されます。

参加者は治療に対して盲目になります。

参加の日から治験終了まで 健康、症状、潜在的な副作用に関する短い電子アンケートが隔週で参加者に送信されます。

試験の終了 参加者は、最終アンケートに記入するよう求められます。 その後のSARS-CoV-2抗体検査のために、5mlの血液サンプルを採取します。

トライアルの終了は、最新の参加者がオンライン データ コレクションに最後に登録した日、または 365 日のいずれか遅い方として定義されます。 研究が終了すると、すべての参加者は、彼らが受けた介入 (BCG/プラセボ) に関する情報が記載された電子メールを受け取ります。

統計分析 主要評価項目である「急性感染症」は、アンダーセン・ギル・コックス比例ハザード回帰モデルを使用して、含まれてからの時間を基礎となる時間スケールとして、反復イベント発生時間として分析されます。 分析は、ブロックランダム化変数の性別および年齢グループによって層別化されます。

二次エンドポイントの自己報告呼吸器疾患は、一次エンドポイントと同じ方法で分析されます。 SARS-CoV-2 感染が検証されたもう 1 つの副次的結果は、標準的な Cox 比例ハザード モデルで分析されますが、それ以外は上記のとおりです。

該当する場合 (つまり、追跡期間中に 1 人以上の参加者が死亡した場合)、競合するイベントの分析がさらに実行されます (Fine-Gray モデル)。

サンプルサイズの計算 「急性感染症」の予想発生率が 20% の場合、各グループに合計 1890 人、合計 945 人を含めることにより、介入群と​​プラセボ群の急性感染症のリスクが 25% 減少することが試験で示されます。 .