Använder BCG för att skydda äldre medborgare under covid-19-pandemin

INLEDNING En av de mest kända konsekvenserna av åldrande är en försämring av immunförsvaret, så kallad "immunosenescens". Vaccination är den mest effektiva profylaktiska interventionen för infektionssjukdomar, men på grund av immunosenscens minskar vaccinernas effektivitet med stigande ålder.

På grund av immunosenscens är svåra infektioner vanligare hos äldre. Inte minst under covid-19-pandemin har det blivit tydligt att äldre människor är särskilt mottagliga för svår covid-19. Strategier för att stärka äldres immunförsvar är brådskande motiverade.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) utvecklades som ett barnvaccin mot tuberkulos, men vår grupp har visat att det kan skydda mot dödsfall från andra infektioner, dvs det har vad utredarna har kallat icke-specifika effekter (NSE). I kliniska studier var BCG-vaccination associerad med minskad barnadödlighet, främst till följd av minskad neonatal sepsis och luftvägsinfektioner. I en metaanalys beställd av Världshälsoorganisationen (WHO) associerades BCG med en minskning med 42% (95%CI: 24-55%) i barnadödlighet.

NSE av BCG är inte begränsade till barn. En indonesisk studie med 34 försökspersoner i åldern 60-75 år rapporterade att jämfört med placebo, minskade på varandra följande BCG-vaccination under 3 månader förekomsten av akuta övre luftvägsinfektioner med 80 % (95 % konfidensintervall (CI)=22-95 %). I en mycket nyligen genomförd klinisk prövning i Grekland var BCG vs. placebo till seniorer vid utskrivning från sjukhuset associerat med en signifikant minskning av tiden till första infektion (p: 0,035). Incidensen av nya infektioner var 42,3 % (99 % KI 31,9 53,4 %) i placebogruppen och 25,0 % (95 % KI (16,4-36,16 %) i BCG-gruppen; det mesta av skyddet var mot luftvägsinfektioner (oddskvot). 0,20; p: 0,001). Ingen skillnad i frekvensen av biverkningar hittades mellan grupperna. Dessa data visar att BCG-vaccination är säker och kan skydda äldre mot infektioner.

Immunologiska studier har nu gett en förklaring till de observerade NSE:erna av BCG: BCG inducerar epigenetisk och metabolisk omprogrammering av medfödda immunceller såsom myeloidceller och naturliga mördarceller, vilket leder till en ökad antimikrobiell aktivitet, en process som kallas "tränad immunitet".

I en pilotstudie undersökte utredarna nyligen om BCG kunde inducera medfödd immunträning hos seniorer över 50 år i Guinea-Bissau. Två månader efter vaccination hade BCG-mottagare ökad frisättning av de pro-inflammatoriska medfödda cytokinerna interleukin (IL)-1β, IL-6 och TNF-α till icke-specifika stimuli. Dessa effekter var mer uttalade bland dem med ett positivt Quantiferon-test vid baslinjen. Således kan BCG-vaccination inducera en "tränad immunitet"-fenotyp hos äldre vuxna. inklusive tidigare Mycobacterium tuberculosis exponerade individer.

För närvarande undersöker många kliniska prövningar effekten av BCG som en profylaktisk behandling för vårdpersonal i alla åldrar. Inga resultat av dessa prövningar är tillgängliga ännu, men ekologiska analyser har antytt att länder med ett fungerande BCG-vaccinationsprogram har lägre dödlighet mot covid-19. Dessutom, i en mycket ny uppföljningsstudie av tre kohorter av friska frivilliga som antingen fått BCG under de senaste fem åren eller inte, var BCG-vaccination säker och inte associerad med ökad förekomst av symtom under covid-19-utbrottet i Nederländerna. Faktum är att BCG-vaccination var associerad med en minskning av incidensen av sjukdomar under covid-19-pandemin (justerat oddskvot 0,58, P < 0,05).

Utredarna antar att BCG-vaccination kan stärka de äldres immunförsvar och kan (delvis) skydda mot att bli infekterade och/eller uppleva allvarlig sjuklighet på grund av infektioner med SARS-CoV-2 och andra smittsamma patogener.

MÅL Primärt mål: Att minska äldres risk för akut infektion under covid-19-pandemin. Sekundära mål: Att minska äldres risk för SARS-CoV-2-infektion under covid-19-pandemin. För att minska äldres risk för självrapporterad luftvägssjukdom under covid-19-pandemin.

HYPOTES BCG-vaccination av seniorer kommer att minska risken för akut infektion med 25 % under en period av 12 månader.

PROJEKTGRUPP Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, Doktorand), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statistiker) och Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), alla från Syddansk Universitet. Lene Annette Norberg (MD, PhD) och Anne Grete Pilgaard från Odense kommun. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nijmegen, Nederländerna. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METODER Studiedesign och uppföljning En randomiserad placebokontrollerad klinisk prövning. Deltagarna kommer att följas i 12 månader efter randomisering med avseende på sjukdom, medicinska kontakter, användning av antibiotika, sjukhusvistelse och dödsfall. Uppföljningen kommer att ske både genom egenrapportering, och genom de danska folkregistren. Information om sjukhusinläggningar för infektioner och andra medicinska tillstånd kommer att erhållas genom Danmarks National Patient Register och information om användning av antibiotika från det danska receptregistret. Vaccinationshistorik kommer att hämtas från det danska vaccinationsregistret vid Statens Serum Institut. Dessutom kommer data om testning för SARS-CoV-2 och resultat att erhållas via den lokala avdelningen för klinisk mikrobiologi.

Eftersom Investigational Medicinal Product (IMP), BCG-vaccinet, används i denna studie på en annan indikation än den det har godkänts för, klassas detta som en fas III-studie.

Deltagarna kommer att randomiseras 1:1 till att få ett intradermalt BCG-vaccin eller placebo. Deltagare som är randomiserade i den aktiva armen kommer att få ett BCG-vaccin (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). BCG-vaccinerna kommer att hanteras i full överensstämmelse med kraven i produktresumén (SPC). Placebo kommer att vara 0,1 ml steril 0,9 % NaCl, som har en liknande färg som det resuspenderade BCG-vaccinet.

Alla deltagare kommer att få en injektion vid inkluderingen. Ingen ytterligare behandling av studiedeltagare kommer att äga rum. BCG kommer att administreras i överarmen, intradermalt, 0,1 ml av det suspenderade vaccinet. Placebo kommer att administreras i överarmen, intradermalt, 0,1 ml steril 0,9 % NaCl-lösning.

STUDIEPROCEDUR Försöket kommer att presenteras på informationsmöten och i relevanta medier, lokaltidningar och verksamhetshusens hemsidor och nyhetsbrev.

Medborgare som vill delta kommer att få skriftlig information och bokas för en intervju.

Inklusionsdag (dag 0) Studieläkare, som är utbildade i god klinisk praxis och i att tillhandahålla intradermala vacciner, kommer att ansvara för inkluderingen av studiedeltagare. Informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare. Bakgrundsinformation om deltagare kommer att samlas in i ett elektroniskt formulärsystem för fallrapporter (REDCap). Ett blodprov på 5 ml kommer att tas för efterföljande testning av SARS-CoV-2-antikroppar.

Randomisering och blindning Studien kommer att vara individuellt randomiserad och placebokontrollerad. Randomisering kommer att göras med hjälp av REDCap-verktyget med stratifiering per kön och åldersgrupper (65-74/75+ år) i slumpmässigt valda blockstorlekar på 4 och 6.

Deltagaren kommer att bli blind för behandlingen.

Dag för inkludering till slutet av försöket Ett kort elektroniskt frågeformulär om hälsa, symtom och potentiella biverkningar kommer att skickas till deltagarna varannan vecka.

Slut på försök Deltagarna uppmanas att fylla i ett sista frågeformulär. Ett blodprov på 5 ml kommer att tas för efterföljande testning av SARS-CoV-2-antikroppar.

Slutet av försöket definieras som det som kommer senast: De sista deltagarna sista registreringen i onlinedatainsamlingen, eller 365 dagar. När studien är avslutad får alla deltagare ett mejl med information om den intervention som de har fått (BCG/placebo).

STATISTISK ANALYS Det primära effektmåttet "akut infektion" kommer att analyseras som en återkommande tid till händelse med hjälp av en Andersen-Gill Cox proportionella riskregressionsmodell med tiden sedan inkluderingen som underliggande tidsskala. Analyser kommer att göras stratifierade efter blockrandomiseringsvariablerna kön och åldersgrupp.

Den sekundära effektmåttet självrapporterad andningssjukdom kommer att analyseras på samma sätt som det primära effektmåttet. Den andra sekundära utfallet verifierade SARS-CoV-2-infektionen kommer att analyseras i en standard Cox proportional hazards-modell, men annars enligt beskrivningen ovan.

I tillämpliga fall (d.v.s. i händelse av att en eller flera deltagare har avlidit under uppföljningsperioden) kommer dessutom en konkurrerande händelseanalys att utföras (Fine-Gray-modellen).

BERÄKNING AV PROVSTORLEK Med en förväntad incidens av "akut infektion" på 20 % kan försöket visa en 25 % minskning av risken för akut infektion i interventionsgruppen jämfört med placebogruppen genom att inkludera totalt 1890 individer, 945 individer i varje grupp .