Usando o BCG para proteger os idosos durante a pandemia de COVID-19

INTRODUÇÃO Uma das consequências mais reconhecidas do envelhecimento é o declínio da função imunológica, denominado "imunossenescência". A vacinação é a intervenção profilática mais eficaz para doenças infecciosas, mas devido à imunossenescência, a eficácia das vacinas diminui com o aumento da idade.

Devido à imunossenescência, infecções graves são mais comuns em idosos. Não menos importante, durante a pandemia do COVID-19, ficou claro que os idosos são particularmente suscetíveis ao COVID-19 grave. Estratégias para fortalecer o sistema imunológico dos idosos são urgentemente justificadas.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) foi desenvolvido como uma vacina infantil contra a tuberculose, mas nosso grupo mostrou que pode proteger contra a morte por outras infecções, ou seja, tem o que os investigadores chamaram de efeitos não específicos (NSEs). Em estudos clínicos, a vacinação com BCG foi associada à diminuição da mortalidade infantil, principalmente como resultado da redução da sepse neonatal e das infecções respiratórias. Em uma meta-análise encomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), o BCG foi associado a uma redução de 42% (IC 95%: 24-55%) na mortalidade infantil.

NSEs de BCG não se limitam a crianças. Um estudo indonésio com 34 indivíduos com idades entre 60 e 75 anos relatou que, em comparação com o placebo, a vacinação consecutiva com BCG por 3 meses reduziu a incidência de infecções agudas do trato respiratório superior em 80% (intervalo de confiança (IC) de 95% = 22-95%). Em um ensaio clínico muito recente na Grécia, BCG vs. placebo para idosos na alta do hospital foi associado a uma diminuição significativa no tempo até a primeira infecção (p: 0,035). A incidência de novas infecções foi de 42,3% (99% CIs 31,9 53,4%) no grupo placebo e 25,0% (95% CIs (16,4-36,16%) no grupo BCG; a maior proteção foi contra infecções do trato respiratório (odds ratio 0,20; p: 0,001). Nenhuma diferença na freqüência de efeitos adversos foi encontrada entre os grupos. Esses dados mostram que a vacinação com BCG é segura e pode proteger os idosos contra infecções.

Estudos imunológicos forneceram agora uma explicação para os NSEs observados de BCG: BCG induz a reprogramação epigenética e metabólica de células imunes inatas, como células mieloides e células Natural Killer, levando a um aumento da atividade antimicrobiana, um processo denominado “imunidade treinada”.

Em um estudo piloto, os pesquisadores investigaram recentemente se o BCG poderia induzir treinamento imunológico inato em idosos acima de 50 anos de idade na Guiné-Bissau. Dois meses após a vacinação, os receptores de BCG apresentaram aumento da liberação das citocinas inatas pró-inflamatórias interleucina (IL)-1β, IL-6 e TNF-α a estímulos inespecíficos. Esses efeitos foram mais pronunciados entre aqueles com um teste Quantiferon positivo no início do estudo. Assim, a vacinação com BCG pode induzir um fenótipo de “imunidade treinada” em adultos mais velhos. incluindo indivíduos previamente expostos ao Mycobacterium tuberculosis.

Atualmente, numerosos ensaios clínicos estão investigando o efeito do BCG como tratamento profilático para profissionais de saúde de todas as idades. Ainda não há resultados desses ensaios, mas análises ecológicas sugeriram que os países com um programa de vacinação BCG em funcionamento apresentam menor mortalidade por COVID-19. Além disso, em um estudo de acompanhamento muito recente de três coortes de voluntários saudáveis ​​que receberam BCG nos últimos cinco anos ou não, a vacinação com BCG foi segura e não associada ao aumento da incidência de sintomas durante o surto de COVID-19 na Holanda. De fato, a vacinação com BCG foi associada a uma diminuição na incidência de doenças durante a pandemia de COVID-19 (odds ratio ajustado 0,58, P <0,05).

Os investigadores levantam a hipótese de que a vacinação com BCG pode fortalecer o sistema imunológico dos idosos e pode proteger (parcialmente) contra infecções e/ou morbidade grave devido a infecções por SARS-CoV-2 e outros patógenos infecciosos.

OBJETIVOS Objetivo primário: Reduzir o risco de infecção aguda dos idosos durante a pandemia de COVID-19. Objetivos secundários: Reduzir o risco de infecção por SARS-CoV-2 em idosos durante a pandemia de COVID-19. Reduzir o risco de doenças respiratórias autorreferidas pelos idosos durante a pandemia de COVID-19.

HIPÓTESE A vacinação de idosos com BCG reduzirá o risco de infecção aguda em 25% em um período de 12 meses.

GRUPO DO PROJETO Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, estudante de doutorado), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, estatístico) e Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), todos da University of Southern Denmark. Lene Annette Norberg (MD, PhD) e Anne Grete Pilgaard do Município de Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Centro Médico Radboud, Nijmegen, Holanda. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

MÉTODOS Desenho do estudo e acompanhamento Ensaio clínico randomizado controlado por placebo. Os participantes serão acompanhados por 12 meses após a randomização com relação a doenças, contatos médicos, uso de antibióticos, hospitalização e morte. O acompanhamento ocorrerá por meio de auto-relato e por meio dos Registros Nacionais Dinamarqueses. Informações sobre hospitalizações por infecções e outras condições médicas serão obtidas através do Registro Nacional de Pacientes da Dinamarca e informações sobre o uso de antibióticos do Registro de Prescrição Dinamarquês. O histórico de vacinação será obtido do Registro de Vacinação Dinamarquês no Statens Serum Institut. Além disso, os dados sobre o teste de SARS-CoV-2 e os resultados serão obtidos por meio do departamento local de microbiologia clínica.

Como o Medicamento Investigacional (PIM), a vacina BCG, é utilizada neste estudo em outra indicação além daquela para a qual foi aprovada, este é classificado como um estudo de fase III.

Os participantes serão randomizados 1:1 para receber uma vacina BCG intradérmica ou placebo. Os participantes randomizados no braço ativo receberão uma vacina BCG (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). As vacinas BCG serão manuseadas em total conformidade com os requisitos do Resumo das Características do Medicamento (SPC). O placebo será 0,1 ml de NaCl 0,9% estéril, que tem uma cor semelhante à da vacina BCG ressuspensa.

Todos os participantes receberão uma injeção na inclusão. Nenhum tratamento adicional dos participantes do estudo ocorrerá. A BCG será administrada na parte superior do braço, por via intradérmica, 0,1 ml da vacina suspensa. O placebo será administrado na parte superior do braço, por via intradérmica, 0,1 ml de solução estéril de NaCl a 0,9%.

PROCEDIMENTOS DO ESTUDO O estudo será apresentado em reuniões de informação e em meios de comunicação relevantes, jornais locais e homepages e boletins informativos das casas de atividade.

Os cidadãos que desejarem participar receberão informações por escrito e serão agendados para uma entrevista.

Dia de inclusão (dia 0) Os médicos do estudo, treinados em boas práticas clínicas e no fornecimento de vacinas intradérmicas, serão responsáveis ​​pela inclusão dos participantes do estudo. O consentimento informado será obtido de todos os participantes. Informações básicas sobre os participantes serão coletadas em um sistema eletrônico de formulário de relato de caso (REDCap). Uma amostra de sangue de 5 ml será coletada para testes subsequentes de anticorpos SARS-CoV-2.

Randomização e ocultação O estudo será randomizado individualmente e controlado por placebo. A randomização será feita usando a ferramenta REDCap com estratificação por sexo e faixas etárias (65-74/75+ anos de idade) em blocos de tamanho 4 e 6 selecionados aleatoriamente.

O participante será cegado para o tratamento.

Dia da inclusão até o final do estudo Um breve questionário eletrônico sobre saúde, sintomas e possíveis efeitos colaterais será enviado quinzenalmente aos participantes.

Fim do ensaio Os participantes são convidados a preencher um questionário final. Uma amostra de sangue de 5 ml será coletada para testes subsequentes de anticorpos SARS-CoV-2.

O fim do teste é definido como o que ocorrer mais tarde: O último registro dos participantes na coleta de dados online ou 365 dias. Ao término do estudo, todos os participantes recebem um e-mail com informações sobre a intervenção que receberam (BCG/placebo).

ANÁLISE ESTATÍSTICA O endpoint primário "infecção aguda" será analisado como um tempo recorrente até o evento usando um modelo de regressão de riscos proporcionais de Andersen-Gill Cox com o tempo desde a inclusão como escala de tempo subjacente. As análises serão feitas de forma estratificada pelas variáveis ​​de randomização em bloco sexo e faixa etária.

O endpoint secundário autorrelatado de doença respiratória será analisado da mesma forma que o endpoint primário. A outra infecção por SARS-CoV-2 verificada como resultado secundário será analisada em um modelo padrão de riscos proporcionais de Cox, mas de outra forma conforme descrito acima.

Quando aplicável (ou seja, no caso de um ou mais participantes terem morrido durante o período de acompanhamento), uma análise de eventos concorrentes será realizada adicionalmente (modelo Fine-Gray).

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA Com uma incidência esperada de "infecção aguda" de 20%, o estudo pode mostrar uma redução de 25% no risco de infecção aguda no grupo de intervenção versus o grupo placebo, incluindo um total de 1890 indivíduos, 945 indivíduos em cada grupo .