Bruke BCG for å beskytte eldre under COVID-19-pandemien

INNLEDNING En av de mest anerkjente konsekvensene av aldring er en nedgang i immunfunksjonen, såkalt "immunosenescens". Vaksinasjon er den mest effektive profylaktiske intervensjonen for infeksjonssykdommer, men på grunn av immunosenescens avtar effekten av vaksiner med økende alder.

På grunn av immunosenescens er alvorlige infeksjoner mer vanlig hos eldre. Ikke minst under covid-19-pandemien har det blitt klart at eldre mennesker er spesielt utsatt for alvorlig covid-19. Strategier for å styrke eldres immunforsvar er påtrengende berettiget.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ble utviklet som en barnevaksine mot tuberkulose, men vår gruppe har vist at den kan beskytte mot død fra andre infeksjoner, det vil si at den har det etterforskerne har kalt ikke-spesifikke effekter (NSE). I kliniske studier var BCG-vaksinasjon assosiert med redusert barnedødelighet, hovedsakelig som følge av redusert neonatal sepsis og luftveisinfeksjoner. I en metaanalyse bestilt av Verdens helseorganisasjon (WHO), ble BCG assosiert med en 42 % (95 % KI: 24-55 %) reduksjon i barnedødelighet.

NSE-er av BCG er ikke begrenset til barn. En indonesisk studie med 34 forsøkspersoner i alderen 60-75 år rapporterte at sammenlignet med placebo, reduserte påfølgende BCG-vaksinasjon i 3 måneder forekomsten av akutte øvre luftveisinfeksjoner med 80 % (95 % konfidensintervall (KI)=22-95 %). I en helt fersk klinisk studie i Hellas var BCG vs. placebo til pensjonister ved utskrivning fra sykehuset assosiert med en signifikant reduksjon i tid til første infeksjon (p: 0,035). Forekomsten av nye infeksjoner var 42,3 % (99 % KI 31,9 53,4 %) i placebogruppen og 25,0 % (95 % KI (16,4-36,16 %) i BCG-gruppen; mesteparten av beskyttelsen var mot luftveisinfeksjoner (oddsforhold). 0,20; p: 0,001). Det ble ikke funnet noen forskjell i frekvensen av bivirkninger mellom gruppene. Disse dataene viser at BCG-vaksinasjon er trygg og kan beskytte eldre mot infeksjoner.

Immunologiske studier har nå gitt en forklaring på de observerte NSEene til BCG: BCG induserer epigenetisk og metabolsk omprogrammering av medfødte immunceller som myeloidceller og Natural Killer-celler, noe som fører til økt antimikrobiell aktivitet, en prosess som kalles "trent immunitet".

I en pilotstudie undersøkte etterforskerne nylig om BCG kunne indusere medfødt immuntrening hos eldre over 50 år i Guinea-Bissau. To måneder etter vaksinasjon hadde BCG-mottakere økt frigjøring av de pro-inflammatoriske medfødte cytokinene interleukin (IL)-1β, IL-6 og TNF-α til ikke-spesifikke stimuli. Disse effektene var mer uttalt blant de med en positiv Quantiferon-test ved baseline. Dermed kan BCG-vaksinasjon indusere en "trent immunitet"-fenotype hos eldre voksne. inkludert tidligere Mycobacterium tuberculosis-eksponerte individer.

For tiden undersøker en rekke kliniske studier effekten av BCG som en profylaktisk behandling for helsepersonell i alle aldre. Ingen resultater av disse forsøkene er tilgjengelige ennå, men økologiske analyser har antydet at land med et fungerende BCG-vaksinasjonsprogram har lavere COVID-19-dødelighet. Videre, i en helt fersk oppfølgingsstudie av tre kohorter av friske frivillige som enten mottok BCG de siste fem årene eller ikke, var BCG-vaksinasjon trygg og ikke assosiert med økt forekomst av symptomer under COVID-19-utbruddet i Nederland. Faktisk var BCG-vaksinasjon assosiert med en reduksjon i forekomsten av sykdom under COVID-19-pandemien (justert oddsratio 0,58, P < 0,05).

Etterforskerne antar at BCG-vaksinasjon kan styrke immunsystemet til eldre borgere og kan (delvis) beskytte mot å bli smittet og/eller oppleve alvorlig sykelighet på grunn av infeksjoner med SARS-CoV-2 og andre smittsomme patogener.

MÅL Hovedmål: Å redusere eldres risiko for akutt infeksjon under COVID-19-pandemien. Sekundære mål: Å redusere pensjonisters risiko for SARS-CoV-2-infeksjon under COVID-19-pandemien. For å redusere pensjonisters risiko for selvrapportert luftveissykdom under COVID-19-pandemien.

HYPOTESE BCG-vaksinasjon av seniorer vil redusere risikoen for akutt infeksjon med 25 % over en periode på 12 måneder.

PROSJEKTGRUPPE Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, PhD-student), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statistiker), og Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), alle fra Syddansk Universitet. Lene Annette Norberg (MD, PhD) og Anne Grete Pilgaard fra Odense kommune. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nijmegen, Nederland. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METODER Studiedesign og oppfølging En randomisert placebokontrollert klinisk studie. Deltakerne vil bli fulgt i 12 måneder etter randomisering med hensyn til sykdom, medisinske kontakter, bruk av antibiotika, sykehusinnleggelse og død. Oppfølgingen vil skje både gjennom egenrapportering, og gjennom de danske folkeregistrene. Informasjon om sykehusinnleggelser for infeksjoner og andre medisinske tilstander vil bli innhentet gjennom Danmarks Landspasientregister og informasjon om bruk av antibiotika fra det danske reseptregisteret. Vaksinasjonshistorikk vil bli hentet fra det danske vaksinasjonsregisteret ved Statens Serum Institut. Videre vil data om testing for SARS-CoV-2 og resultater innhentes via lokal avdeling for klinisk mikrobiologi.

Siden Investigational Medicinal Product (IMP), BCG-vaksinen, brukes i denne studien på en annen indikasjon enn den den er godkjent for, er dette klassifisert som en fase III-studie.

Deltakerne vil bli randomisert 1:1 til å motta en intradermal BCG-vaksine eller placebo. Deltakere som er randomisert i den aktive armen vil få en BCG-vaksine (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). BCG-vaksinene vil bli håndtert i full overensstemmelse med kravene i sammendraget av produktegenskaper (SPC). Placebo vil være 0,1 ml steril 0,9 % NaCl, som har en lignende farge som den resuspenderte BCG-vaksinen.

Alle deltakere vil få én injeksjon ved inkludering. Ingen videre behandling av studiedeltakere vil finne sted. BCG vil bli administrert i overarmen, intradermalt, 0,1 ml av den suspenderte vaksinen. Placebo vil bli administrert i overarmen, intradermalt, 0,1 ml steril 0,9 % NaCl-løsning.

STUDIEPROSEDYRER Forsøket vil bli presentert på informasjonsmøter og i relevante medier, lokalaviser og hjemmesider og nyhetsbrev til aktivitetshusene.

Innbyggere som ønsker å delta vil få skriftlig informasjon og vil bli booket til intervju.

Inklusjonsdag (dag 0) Studieleger, som er opplært i god klinisk praksis og i å gi intradermale vaksiner, vil være ansvarlig for inkludering av studiedeltakere. Informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere. Bakgrunnsinformasjon om deltakere vil bli samlet inn i et elektronisk saksrapportskjemasystem (REDCap). En blodprøve på 5 ml vil bli tatt for påfølgende testing for SARS-CoV-2-antistoffer.

Randomisering og blinding Studien vil være individuelt randomisert, og placebokontrollert. Randomisering vil bli gjort ved hjelp av REDCap-verktøyet med stratifisering per kjønn og aldersgrupper (65-74/75+ år) i tilfeldig utvalgte blokkstørrelser på 4 og 6.

Deltakeren vil bli blindet for behandlingen.

Dag for inkludering til slutten av prøveperioden Et kort elektronisk spørreskjema om helse, symptomer og potensielle bivirkninger vil bli sendt til deltakerne annenhver uke.

Slutt på prøven Deltakerne blir bedt om å fylle ut et siste spørreskjema. En blodprøve på 5 ml vil bli tatt for påfølgende testing for SARS-CoV-2-antistoffer.

Slutten av forsøket er definert som det som kommer senest: Siste deltakere siste registrering i den elektroniske datainnsamlingen, eller 365 dager. Når studien er avsluttet, mottar alle deltakerne en e-post med informasjon om intervensjonen de har mottatt (BCG/placebo).

STATISTISK ANALYSE Det primære endepunktet "akutt infeksjon" vil bli analysert som en tilbakevendende tid-til-hendelse ved bruk av en Andersen-Gill Cox proporsjonal fare-regresjonsmodell med tiden siden inkludering som underliggende tidsskala. Analyser vil bli gjort stratifisert etter blokkrandomiseringsvariablene kjønn og aldersgruppe.

Det sekundære endepunktet selvrapportert luftveissykdom vil bli analysert på samme måte som det primære endepunktet. Den andre sekundære utfallsverifiserte SARS-CoV-2-infeksjonen vil bli analysert i en standard Cox proporsjonale faremodell, men ellers som beskrevet ovenfor.

Når det er aktuelt (dvs. i tilfelle en eller flere deltakere har dødd i løpet av oppfølgingsperioden) vil det i tillegg bli utført en konkurrerende hendelsesanalyse (Fine-Gray-modellen).

BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Med en forventet forekomst av "akutt infeksjon" på 20 % kan studien vise en 25 % reduksjon i risikoen for akutt infeksjon i intervensjonsgruppen versus placebogruppen ved å inkludere totalt 1890 individer, 945 individer i hver gruppe .