Brug af BCG til at beskytte ældre borgere under COVID-19-pandemien

INTRODUKTION En af de mest anerkendte konsekvenser af aldring er et fald i immunforsvaret, såkaldt "immunosenescens". Vaccination er den mest effektive profylaktiske intervention mod infektionssygdomme, men på grund af immunosenescens falder vaccinernes effektivitet med stigende alder.

På grund af immunosenescens er alvorlige infektioner mere almindelige hos ældre. Ikke mindst under COVID-19-pandemien er det blevet klart, at ældre mennesker er særligt modtagelige for svær COVID-19. Strategier til at styrke ældre borgeres immunforsvar er påtrængende berettiget.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) blev udviklet som en børnevaccine mod tuberkulose, men vores gruppe har vist, at den kan beskytte mod død fra andre infektioner, dvs. den har, hvad efterforskerne har kaldt ikke-specifikke effekter (NSE'er). I kliniske undersøgelser var BCG-vaccination forbundet med nedsat børnedødelighed, hovedsageligt som følge af reduceret neonatal sepsis og luftvejsinfektioner. I en metaanalyse bestilt af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) var BCG forbundet med en 42% (95%CI: 24-55%) reduktion i børnedødelighed.

NSE'er af BCG er ikke begrænset til børn. Et indonesisk forsøg med 34 forsøgspersoner i alderen 60-75 år rapporterede, at sammenlignet med placebo reducerede på hinanden følgende BCG-vaccination i 3 måneder forekomsten af ​​akutte øvre luftvejsinfektioner med 80 % (95 % konfidensinterval (CI)=22-95 %). I et meget nyligt klinisk forsøg i Grækenland var BCG vs. placebo til ældre borgere ved udskrivelse fra hospitalet forbundet med et signifikant fald i tid til første infektion (p: 0,035). Hyppigheden af ​​nye infektioner var 42,3% (99% CI'er 31,9 53,4%) i placebogruppen og 25,0% (95% CI'er (16,4-36,16%) i BCG-gruppen; det meste af beskyttelsen var mod luftvejsinfektioner (odds ratio). 0,20; p: 0,001). Der blev ikke fundet nogen forskel i hyppigheden af ​​bivirkninger mellem grupperne. Disse data viser, at BCG-vaccination er sikker og kan beskytte ældre mod infektioner.

Immunologiske undersøgelser har nu givet en forklaring på de observerede NSE'er af BCG: BCG inducerer epigenetisk og metabolisk omprogrammering af medfødte immunceller såsom myeloidceller og Natural Killer-celler, hvilket fører til en øget antimikrobiel aktivitet, en proces, der kaldes 'trænet immunitet'.

I en pilotundersøgelse undersøgte efterforskerne for nylig, om BCG kunne fremkalde medfødt immuntræning hos seniorer over 50 år i Guinea-Bissau. To måneder efter vaccination havde BCG-modtagere øget frigivelse af de pro-inflammatoriske medfødte cytokiner interleukin (IL)-1β, IL-6 og TNF-α til ikke-specifikke stimuli. Disse virkninger var mere udtalte blandt dem med en positiv Quantiferon-test ved baseline. BCG-vaccination kan således inducere en 'trænet immunitet'-fænotype hos ældre voksne. herunder tidligere Mycobacterium tuberculosis-eksponerede individer.

I øjeblikket undersøger adskillige kliniske forsøg effekten af ​​BCG som en profylaktisk behandling for sundhedspersonale i alle aldre. Ingen resultater af disse forsøg er tilgængelige endnu, men økologiske analyser har antydet, at lande med et fungerende BCG-vaccinationsprogram har lavere COVID-19-dødelighed. I et meget nyligt opfølgningsstudie af tre kohorter af raske frivillige, som enten modtog BCG inden for de sidste fem år eller ej, var BCG-vaccination sikker og ikke forbundet med øget forekomst af symptomer under COVID-19-udbruddet i Holland. Faktisk var BCG-vaccination forbundet med et fald i forekomsten af ​​sygdom under COVID-19-pandemien (justeret odds ratio 0,58, P < 0,05).

Efterforskerne antager, at BCG-vaccination kan styrke de ældres immunsystem og kan (delvist) beskytte mod at blive smittet og/eller opleve alvorlig sygelighed på grund af infektioner med SARS-CoV-2 og andre smitsomme patogener.

MÅL Primært mål: At reducere ældres risiko for akut infektion under COVID-19-pandemien. Sekundære mål: At reducere ældre borgeres risiko for SARS-CoV-2-infektion under COVID-19-pandemien. For at reducere ældres risiko for selvrapporteret luftvejssygdom under COVID-19-pandemien.

HYPOTESE BCG-vaccination af seniorer vil reducere risikoen for akut infektion med 25 % over en periode på 12 måneder.

PROJEKTGRUPPE Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, PhD-studerende), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statistiker), og Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), alle fra Syddansk Universitet. Lene Annette Norberg (MD, PhD) og Anne Grete Pilgaard fra Odense Kommune. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Center, Nijmegen, Holland. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METODER Studiedesign og opfølgning Et randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg. Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder efter randomisering med hensyn til sygdom, medicinske kontakter, brug af antibiotika, hospitalsindlæggelse og død. Opfølgningen vil ske både gennem egenrapportering og gennem Folkeregistrene. Oplysninger om indlæggelser for infektioner og andre medicinske tilstande vil blive indhentet gennem Danmarks Landspatientregister og oplysninger om brug af antibiotika fra det danske receptregister. Vaccinationshistorik vil blive indhentet fra det danske vaccinationsregister på Statens Serum Institut. Endvidere vil data om testning for SARS-CoV-2 og resultater blive indhentet via den lokale afdeling for klinisk mikrobiologi.

Da Investigational Medicinal Product (IMP), BCG-vaccinen, anvendes i denne undersøgelse på en anden indikation end den, den er godkendt til, klassificeres dette som et fase III-studie.

Deltagerne vil blive randomiseret 1:1 til at modtage en intradermal BCG-vaccine eller placebo. Deltagere, der er randomiseret i den aktive arm, får en BCG-vaccine (BCG-Danmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). BCG-vaccinerne vil blive håndteret i fuld overensstemmelse med kravene i produktresuméet (SPC). Placebo vil være 0,1 ml steril 0,9 % NaCl, som har en lignende farve som den resuspenderede BCG-vaccine.

Alle deltagere vil modtage én indsprøjtning ved inklusion. Der vil ikke finde yderligere behandling af studiedeltagere sted. BCG vil blive indgivet i overarmen, intradermalt, 0,1 ml af den suspenderede vaccine. Placebo vil blive indgivet i overarmen, intradermalt, 0,1 ml steril 0,9 % NaCl-opløsning.

STUDIEPROCEDURER Forsøget vil blive præsenteret på informationsmøder og i relevante medier, lokalaviser og hjemmesider og nyhedsbreve fra aktivitetshusene.

Borgere, der ønsker at deltage, vil få skriftlig information og vil blive booket til en samtale.

Inklusionsdag (dag 0) Studielæger, som er uddannet i god klinisk praksis og i at levere intradermale vacciner, vil være ansvarlige for inklusion af forsøgsdeltagere. Der vil blive indhentet informeret samtykke fra alle deltagere. Baggrundsinformation om deltagere vil blive indsamlet i et elektronisk case report form system (REDCap). En blodprøve på 5 ml vil blive udtaget til efterfølgende test for SARS-CoV-2 antistoffer.

Randomisering og blinding Studiet vil være individuelt randomiseret og placebokontrolleret. Randomisering vil blive udført ved hjælp af REDCap-værktøjet med stratificering pr. køn og aldersgrupper (65-74/75+ år) i tilfældigt udvalgte blokstørrelser på 4 og 6.

Deltageren vil blive blindet over for behandlingen.

Dag for inklusion til afslutning af forsøget Et kort elektronisk spørgeskema vedrørende helbred, symptomer og potentielle bivirkninger vil blive sendt til deltagerne hver anden uge.

Afslutning af forsøg Deltagerne bliver bedt om at udfylde et afsluttende spørgeskema. En blodprøve på 5 ml vil blive udtaget til efterfølgende test for SARS-CoV-2 antistoffer.

Afslutningen af ​​forsøget er defineret som det, der kommer senest: De sidste deltagere sidste registrering i online dataindsamlingen, eller 365 dage. Når undersøgelsen er afsluttet, modtager alle deltagere en e-mail med information om den intervention, de har modtaget (BCG/placebo).

STATISTISK ANALYSE Det primære endepunkt "akut infektion" vil blive analyseret som en tilbagevendende tid-til-hændelse ved hjælp af en Andersen-Gill Cox proportional hazards regressionsmodel med tiden siden inklusion som underliggende tidsskala. Analyser vil blive udført stratificeret efter blokrandomiseringsvariablerne køn og aldersgruppe.

Det sekundære endepunkt selvrapporteret respiratorisk sygdom vil blive analyseret på samme måde som det primære endepunkt. Den anden sekundære udfald verificerede SARS-CoV-2 infektion vil blive analyseret i en standard Cox proportional hazards model, men ellers som beskrevet ovenfor.

Hvis det er relevant (dvs. i tilfælde af at en eller flere deltagere er døde i opfølgningsperioden), vil der desuden blive udført en konkurrerende begivenhedsanalyse (Fine-Gray model).

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE Med en forventet forekomst af "akut infektion" på 20 % kan forsøget vise en 25 % reduktion i risikoen for akut infektion i interventionsgruppen versus placebogruppen ved at inkludere i alt 1890 individer, 945 individer i hver gruppe .