BCG:n käyttö eläkeläisten suojelemiseen COVID-19-pandemian aikana

JOHDANTO Yksi ikääntymisen tunnetuimmista seurauksista on immuunijärjestelmän toiminnan heikkeneminen, niin kutsuttu "immunosenssi". Rokotus on tehokkain ennaltaehkäisevä toimenpide tartuntatauteja vastaan, mutta immunosensenssin vuoksi rokotteiden teho heikkenee iän myötä.

Immunosensenssin vuoksi vakavat infektiot ovat yleisempiä vanhuksilla. Etenkin COVID-19-pandemian aikana on käynyt selväksi, että vanhukset ovat erityisen alttiita vakavalle COVID-19-taudille. Strategiat vanhusten immuunijärjestelmän vahvistamiseksi ovat kiireellisiä.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) kehitettiin lapsuuden rokotteeksi tuberkuloosia vastaan, mutta ryhmämme on osoittanut, että se voi suojata muiden infektioiden aiheuttamalta kuolemalta, eli sillä on tutkijoiden kutsumia epäspesifisiä vaikutuksia (NSE). Kliinisissä tutkimuksissa BCG-rokotus liittyi lapsikuolleisuuden vähenemiseen, mikä johtui pääasiassa vastasyntyneiden sepsiksen ja hengitystieinfektioiden vähenemisestä. Maailman terveysjärjestön (WHO) teettämässä meta-analyysissä BCG yhdistettiin lapsikuolleisuuden vähenemiseen 42 % (95 % CI: 24-55 %).

BCG:n NSE:t eivät rajoitu lapsiin. Indonesialaisessa tutkimuksessa, jossa oli 34 iältään 60–75-vuotiasta henkilöä, raportoitiin, että lumelääkkeeseen verrattuna peräkkäinen BCG-rokotus 3 kuukauden ajan vähensi akuuttien ylähengitystieinfektioiden ilmaantuvuutta 80 % (95 %:n luottamusväli (CI) = 22–95 %). Hyvin äskettäin Kreikassa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa BCG vs. lumelääke eläkeläisille sairaalasta kotiutumisen yhteydessä liittyi merkittävään lyhenemiseen ajassa ensimmäiseen infektioon (p: 0,035). Uusien infektioiden ilmaantuvuus oli 42,3 % (99 % CI 31,9 53,4 %) lumeryhmässä ja 25,0 % (95 % CI (16,4-36,16 %) BCG-ryhmässä; suurin osa suojasta oli hengitystieinfektioita vastaan ​​(todennäköisyyssuhde). 0,20; p: 0,001). Ryhmien välillä ei havaittu eroa haittavaikutusten esiintymistiheydessä. Nämä tiedot osoittavat, että BCG-rokotus on turvallinen ja voi suojata vanhuksia infektioilta.

Immunologiset tutkimukset ovat nyt antaneet selityksen havaituille BCG:n NSE:ille: BCG indusoi synnynnäisten immuunisolujen, kuten myeloidisolujen ja Natural Killer -solujen, epigeneettistä ja metabolista uudelleenohjelmointia, mikä johtaa lisääntyneeseen antimikrobiseen aktiivisuuteen, jota kutsutaan "koulutetuksi immuniteetiksi".

Pilottitutkimuksessa tutkijat selvittivät äskettäin, voisiko BCG indusoida synnynnäistä immuuniharjoittelua yli 50-vuotiailla eläkeläisillä Guinea-Bissaussa. Kaksi kuukautta rokotuksen jälkeen BCG-saajilla oli lisääntynyt proinflammatoristen synnynnäisten sytokiinien interleukiini (IL)-1β, IL-6 ja TNF-a vapautuminen epäspesifisiin ärsykkeisiin. Nämä vaikutukset olivat selvempiä niillä, joiden Quantiferon-testi oli positiivinen lähtötilanteessa. Siten BCG-rokote voi indusoida "koulutetun immuniteetin" fenotyypin vanhemmilla aikuisilla. mukaan lukien aiemmin Mycobacterium tuberculosis -bakteerille altistuneet henkilöt.

Tällä hetkellä lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa tutkitaan BCG:n vaikutusta ennaltaehkäisevänä hoitona kaiken ikäisille terveydenhuollon työntekijöille. Näistä kokeista ei ole vielä saatavilla tuloksia, mutta ekologiset analyysit ovat osoittaneet, että maissa, joissa on toimiva BCG-rokotusohjelma, on alhaisempi COVID-19-kuolleisuus. Lisäksi hyvin äskettäin tehdyssä seurantatutkimuksessa kolmella terveiden vapaaehtoisten kohortilla, jotka joko ovat saaneet BCG:tä viimeisen viiden vuoden aikana tai eivät, BCG-rokote oli turvallinen eikä siihen liittynyt lisääntynyttä oireiden ilmaantuvuutta COVID-19-epidemian aikana Alankomaissa. Itse asiassa BCG-rokotus liittyi sairauksien ilmaantuvuuden vähenemiseen COVID-19-pandemian aikana (oikaistu todennäköisyyssuhde 0,58, P < 0,05).

Tutkijat olettavat, että BCG-rokotus voi vahvistaa vanhusten immuunijärjestelmää ja (osittain) suojata tartunnan saamiselta ja/tai vakavalta sairastumiselta SARS-CoV-2- ja muiden tarttuvien patogeenien aiheuttamien infektioiden vuoksi.

TAVOITTEET Ensisijainen tavoite: Vähentää eläkeläisten riskiä saada akuutti infektio COVID-19-pandemian aikana. Toissijaiset tavoitteet: Vähentää vanhusten riskiä saada SARS-CoV-2-tartunta COVID-19-pandemian aikana. Vähentää eläkeläisten riskiä itse ilmoittamiin hengitystiesairauksiin COVID-19-pandemian aikana.

HYPOTEESI Vanhusten BCG-rokotus vähentää akuutin infektion riskiä 25 % 12 kuukauden aikana.

PROJEKTIRYHMÄ Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMS), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, tohtori), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, tilastotieteilijä) ja Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), kaikki Etelä-Tanskan yliopistosta. Lene Annette Norberg (MD, PhD) ja Anne Grete Pilgaard Odensen kunnasta. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nijmegen, Alankomaat. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

MENETELMÄT Tutkimuksen suunnittelu ja seuranta Satunnaistettu lumekontrolloitu kliininen tutkimus. Osallistujia seurataan 12 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen sairauden, lääketieteellisten kontaktien, antibioottien käytön, sairaalahoidon ja kuoleman osalta. Seuranta tapahtuu sekä itseraportoinnin että Tanskan kansallisten rekisterien kautta. Tietoja sairaalahoidoista infektioiden ja muiden sairauksien vuoksi saadaan Tanskan kansallisesta potilasrekisteristä ja tiedot antibioottien käytöstä Tanskan reseptirekisteristä. Rokotushistoria hankitaan Statens Serum Institutin Tanskan rokotusrekisteristä. Lisäksi SARS-CoV-2-testausta koskevat tiedot ja tulokset saadaan paikallisen kliinisen mikrobiologian osaston kautta.

Koska tutkimuslääkettä (IMP), BCG-rokotetta, käytetään tässä tutkimuksessa muuhun käyttöaiheeseen kuin siihen, johon se on hyväksytty, tämä luokitellaan vaiheen III tutkimukseksi.

Osallistujat satunnaistetaan 1:1 saamaan ihonsisäistä BCG-rokotetta tai lumelääkettä. Osallistujat, jotka on satunnaistettu aktiiviseen ryhmään, saavat BCG-rokotteen (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). BCG-rokotteet käsitellään täysin valmisteyhteenvedon (SPC) vaatimusten mukaisesti. Plasebo on 0,1 ml steriiliä 0,9 % NaCl:a, jonka väri on samanlainen kuin uudelleen suspendoidulla BCG-rokotteella.

Kaikki osallistujat saavat yhden injektion osallistumisen yhteydessä. Tutkimukseen osallistuneita ei käsitellä enempää. BCG:tä annetaan olkavarteen, intradermaalisesti, 0,1 ml suspendoitua rokotetta. Plaseboa annetaan olkavarteen, intradermaalisesti, 0,1 ml steriiliä 0,9 % NaCl-liuosta.

TUTKIMUSMENETTELY Kokeilua esitellään tiedotustilaisuuksissa ja asiaankuuluvissa tiedotusvälineissä, paikallislehdissä ja toimintatalojen kotisivuilla ja uutiskirjeissä.

Kansalaisille, jotka haluavat osallistua, tiedotetaan kirjallisesti ja heidät varataan haastatteluun.

Osallistumispäivä (päivä 0) Tutkimuslääkärit, jotka ovat koulutettuja hyvään kliiniseen käytäntöön ja ihonsisäisten rokotteiden antamiseen, vastaavat tutkimukseen osallistujien mukaan ottamisesta. Tietoinen suostumus saadaan kaikilta osallistujilta. Osallistujien taustatiedot kerätään sähköiseen tapausraporttijärjestelmään (REDCap). Otetaan 5 ml:n verinäyte myöhempää SARS-CoV-2-vasta-aineiden testausta varten.

Satunnaistaminen ja sokkouttaminen Tutkimus satunnaistetaan yksilöllisesti ja lumekontrolloituna. Satunnaistaminen tehdään REDCap-työkalulla, jossa kerrotaan sukupuolen ja ikäryhmien (65-74/75+-vuotiaat) mukaan satunnaisesti valituissa lohkokokoissa 4 ja 6.

Osallistuja sokeutuu hoitoon.

Osallistumispäivä kokeen loppuun asti Osallistujille lähetetään lyhyt sähköinen kyselylomake terveydestä, oireista ja mahdollisista sivuvaikutuksista joka toinen viikko.

Kokeen päättyminen Osallistujia pyydetään täyttämään lopullinen kyselylomake. Otetaan 5 ml:n verinäyte myöhempää SARS-CoV-2-vasta-aineiden testausta varten.

Kokeilu päättyy sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin: Viimeiset osallistujat, jotka rekisteröityivät viimeksi verkkotiedonkeruussa, tai 365 päivää. Kun tutkimus on päättynyt, kaikki osallistujat saavat sähköpostin, jossa on tietoja heidän saamastaan ​​interventiosta (BCG/plasebo).

TILASTOANALYYSI Ensisijainen päätetapahtuma "akuutti infektio" analysoidaan toistuvana ajanjaksona tapahtumaan käyttämällä Andersen-Gill Coxin suhteellista vaarojen regressiomallia, jonka taustalla oleva aika-asteikko sisällyttämisestä on kulunut. Analyysit ositetaan lohkosatunnaismuuttujien sukupuolen ja ikäryhmän mukaan.

Toissijainen päätetapahtuma, itse ilmoittama hengitystiesairaus, analysoidaan samalla tavalla kuin ensisijainen päätetapahtuma. Toinen toissijaisen tuloksen varmennettu SARS-CoV-2-infektio analysoidaan tavallisella Coxin suhteellisella vaaramallilla, mutta muutoin yllä kuvatulla tavalla.

Tarvittaessa (eli siinä tapauksessa, että yksi tai useampi osallistuja on kuollut seurantajakson aikana) kilpailevien tapahtumien analyysi suoritetaan lisäksi (Fine-Gray malli).

OTEKOON LASKEMINEN Kun "akuutin infektion" odotettavissa oleva ilmaantuvuus on 20 %, tutkimus voi osoittaa akuutin infektion riskin pienenemisen interventioryhmässä 25 % verrattuna lumelääkeryhmään sisällyttämällä siihen yhteensä 1890 henkilöä, 945 henkilöä kussakin ryhmässä. .