Einsatz von BCG zum Schutz von Senioren während der COVID-19-Pandemie

EINFÜHRUNG Eine der bekanntesten Folgen des Alterns ist ein Nachlassen der Immunfunktion, die sogenannte „Immunoseneszenz“. Die Impfung ist die wirksamste prophylaktische Intervention für Infektionskrankheiten, aber aufgrund der Immunoseneszenz nimmt die Wirksamkeit von Impfstoffen mit zunehmendem Alter ab.

Aufgrund der Immunseneszenz treten bei älteren Menschen häufiger schwere Infektionen auf. Nicht zuletzt während der COVID-19-Pandemie ist deutlich geworden, dass ältere Menschen besonders anfällig für eine schwere COVID-19-Erkrankung sind. Strategien zur Stärkung des Immunsystems älterer Menschen sind dringend geboten.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) wurde als Kinderimpfstoff gegen Tuberkulose entwickelt, aber unsere Gruppe hat gezeigt, dass es vor dem Tod durch andere Infektionen schützen kann, d.h. es hat das, was die Forscher als unspezifische Wirkungen (NSE) bezeichnet haben. In klinischen Studien wurde die BCG-Impfung mit einer verringerten Kindersterblichkeit in Verbindung gebracht, hauptsächlich als Folge einer verringerten neonatalen Sepsis und Atemwegsinfektionen. In einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Auftrag gegebenen Metaanalyse wurde BCG mit einer Verringerung der Kindersterblichkeit um 42 % (95 %-KI: 24–55 %) in Verbindung gebracht.

NSEs von BCG sind nicht auf Kinder beschränkt. Eine indonesische Studie mit 34 Probanden im Alter von 60-75 Jahren berichtete, dass im Vergleich zu Placebo eine aufeinanderfolgende BCG-Impfung über 3 Monate die Inzidenz akuter Infektionen der oberen Atemwege um 80 % reduzierte (95 % Konfidenzintervall (KI) = 22-95 %). In einer kürzlich in Griechenland durchgeführten klinischen Studie wurde BCG gegenüber Placebo bei Senioren bei der Entlassung aus dem Krankenhaus mit einer signifikanten Verkürzung der Zeit bis zur ersten Infektion in Verbindung gebracht (p: 0,035). Die Inzidenz von Neuinfektionen betrug 42,3 % (99 %-KI 31,9–53,4 %) in der Placebo-Gruppe und 25,0 % (95 %-KI (16,4–36,16 %) in der BCG-Gruppe; der größte Schutz war gegen Atemwegsinfektionen (Odds Ratio 0,20; p: 0,001). Es wurde kein Unterschied in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen den Gruppen gefunden. Diese Daten zeigen, dass die BCG-Impfung sicher ist und ältere Menschen vor Infektionen schützen kann.

Immunologische Studien haben nun eine Erklärung für die beobachteten NSE von BCG geliefert: BCG induziert eine epigenetische und metabolische Reprogrammierung von angeborenen Immunzellen wie myeloischen Zellen und natürlichen Killerzellen, was zu einer erhöhten antimikrobiellen Aktivität führt, ein Prozess, der als „trainierte Immunität“ bezeichnet wird.

In einer Pilotstudie untersuchten die Forscher kürzlich, ob BCG bei Senioren über 50 Jahren in Guinea-Bissau ein angeborenes Immuntraining induzieren könnte. Zwei Monate nach der Impfung hatten BCG-Empfänger eine erhöhte Freisetzung der entzündungsfördernden angeborenen Zytokine Interleukin (IL)-1β, IL-6 und TNF-α auf unspezifische Stimuli. Diese Wirkungen waren bei Patienten mit einem positiven Quantiferon-Test zu Studienbeginn stärker ausgeprägt. Daher kann die BCG-Impfung bei älteren Erwachsenen einen Phänotyp der „trainierten Immunität“ induzieren. einschließlich zuvor Mycobacterium tuberculosis-exponierter Personen.

Derzeit untersuchen zahlreiche klinische Studien die Wirkung von BCG als prophylaktische Behandlung für medizinisches Personal jeden Alters. Es liegen noch keine Ergebnisse dieser Studien vor, aber ökologische Analysen deuten darauf hin, dass Länder mit einem funktionierenden BCG-Impfprogramm eine geringere COVID-19-Sterblichkeit aufweisen. Darüber hinaus war in einer sehr aktuellen Folgestudie mit drei Kohorten gesunder Freiwilliger, die entweder in den letzten fünf Jahren BCG erhalten hatten oder nicht, die BCG-Impfung sicher und nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Symptomen während des COVID-19-Ausbruchs in den Niederlanden verbunden. Tatsächlich war die BCG-Impfung mit einem Rückgang der Krankheitsinzidenz während der COVID-19-Pandemie verbunden (adjustiertes Odds Ratio 0,58, P < 0,05).

Die Forscher gehen davon aus, dass die BCG-Impfung das Immunsystem der Senioren stärken und (teilweise) vor einer Ansteckung und/oder schweren Morbidität durch Infektionen mit SARS-CoV-2 und anderen Infektionserregern schützen kann.

ZIELE Primäres Ziel: Reduzierung des akuten Infektionsrisikos von Senioren während der COVID-19-Pandemie. Sekundäre Ziele: Verringerung des Risikos einer SARS-CoV-2-Infektion bei Senioren während der COVID-19-Pandemie. Um das Risiko von Senioren für selbstberichtete Atemwegserkrankungen während der COVID-19-Pandemie zu verringern.

HYPOTHESE Die BCG-Impfung von Senioren reduziert das Risiko einer akuten Infektion um 25 % über einen Zeitraum von 12 Monaten.

PROJEKTGRUPPE Christine Stabel Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, Doktorandin), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, Statistiker) und Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), alle von der University of Southern Denmark. Lene Annette Norberg (MD, PhD) und Anne Grete Pilgaard von der Gemeinde Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nimwegen, Niederlande. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METHODEN Studiendesign und Follow-up Eine randomisierte placebokontrollierte klinische Studie. Die Teilnehmer werden für 12 Monate nach der Randomisierung in Bezug auf Krankheit, medizinische Kontakte, Verwendung von Antibiotika, Krankenhausaufenthalt und Tod nachbeobachtet. Die Nachverfolgung erfolgt sowohl durch Selbstauskünfte als auch durch die dänischen Nationalregister. Informationen zu Krankenhauseinweisungen aufgrund von Infektionen und anderen Erkrankungen erhalten Sie über das dänische nationale Patientenregister und Informationen über die Verwendung von Antibiotika aus dem dänischen Rezeptregister. Die Impfhistorie wird vom dänischen Impfregister des Statens Serum Instituts erfasst. Darüber hinaus werden Daten zur Testung auf SARS-CoV-2 und Ergebnisse über die örtliche Abteilung für klinische Mikrobiologie eingeholt.

Da das Investigational Medicinal Product (IMP), der BCG-Impfstoff, in dieser Studie in einer anderen als der zugelassenen Indikation verwendet wird, wird diese als Phase-III-Studie eingestuft.

Die Teilnehmer werden 1:1 randomisiert und erhalten einen intradermalen BCG-Impfstoff oder ein Placebo. Teilnehmer, die in den aktiven Arm randomisiert werden, erhalten einen BCG-Impfstoff (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). Die BCG-Impfstoffe werden in voller Übereinstimmung mit den Anforderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) gehandhabt. Placebo besteht aus 0,1 ml steriler 0,9 %iger NaCl-Lösung, die eine ähnliche Farbe wie der resuspendierte BCG-Impfstoff hat.

Alle Teilnehmer erhalten bei der Aufnahme eine Injektion. Es findet keine weitere Behandlung der Studienteilnehmer statt. BCG wird intradermal in den Oberarm verabreicht, 0,1 ml des suspendierten Impfstoffs. Placebo wird intradermal in den Oberarm mit 0,1 ml steriler 0,9 %iger NaCl-Lösung verabreicht.

STUDIENVERFAHREN Die Studie wird bei Informationsveranstaltungen und in einschlägigen Medien, lokalen Zeitungen und Homepages und Newslettern der Aktivitätshäuser vorgestellt.

Bürgerinnen und Bürger, die sich beteiligen möchten, werden schriftlich informiert und für ein Gespräch gebucht.

Tag des Einschlusses (Tag 0) Studienärzte, die in guter klinischer Praxis und in der Verabreichung intradermaler Impfstoffe geschult sind, sind für den Einschluss der Studienteilnehmer verantwortlich. Eine informierte Zustimmung wird von allen Teilnehmern eingeholt. Hintergrundinformationen zu den Teilnehmern werden in einem elektronischen Formularsystem für Fallberichte (REDCap) gesammelt. Für die anschließende Untersuchung auf SARS-CoV-2-Antikörper wird eine Blutprobe von 5 ml entnommen.

Randomisierung und Verblindung Die Studie wird individuell randomisiert und placebokontrolliert. Die Randomisierung erfolgt mit dem REDCap-Tool mit Stratifizierung nach Geschlecht und Altersgruppen (65-74/75+ Jahre) in zufällig ausgewählten Blockgrößen von 4 und 6.

Der Teilnehmer wird für die Behandlung verblindet.

Tag der Aufnahme bis Studienende Ein kurzer elektronischer Fragebogen zu Gesundheit, Symptomen und möglichen Nebenwirkungen wird den Teilnehmern zweiwöchentlich zugesandt.

Ende der Studie Die Teilnehmer werden gebeten, einen abschließenden Fragebogen auszufüllen. Für die anschließende Untersuchung auf SARS-CoV-2-Antikörper wird eine Blutprobe von 5 ml entnommen.

Als Ende der Studie gilt, je nachdem, was später eintritt: Letzte Registrierung der letzten Teilnehmer in der Online-Datenerhebung oder 365 Tage. Am Ende der Studie erhalten alle Teilnehmer eine E-Mail mit Informationen über die erhaltene Intervention (BCG/Placebo).

STATISTISCHE ANALYSE Der primäre Endpunkt „akute Infektion“ wird als wiederkehrende Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses unter Verwendung eines proportionalen Gefahrenregressionsmodells von Andersen-Gill Cox mit der Zeit seit der Aufnahme als zugrunde liegender Zeitskala analysiert. Die Auswertung erfolgt stratifiziert nach den Blockrandomisierungsvariablen Geschlecht und Altersgruppe.

Der sekundäre Endpunkt selbstberichtete Atemwegserkrankung wird auf die gleiche Weise analysiert wie der primäre Endpunkt. Das andere sekundäre Ergebnis, die bestätigte SARS-CoV-2-Infektion, wird in einem standardmäßigen Cox-Proportional-Hazards-Modell analysiert, ansonsten jedoch wie oben beschrieben.

Gegebenenfalls (d. h. für den Fall, dass ein oder mehrere Teilnehmer während der Nachbeobachtungszeit verstorben sind) wird zusätzlich eine konkurrierende Ereignisanalyse durchgeführt (Fine-Gray-Modell).

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE Bei einer erwarteten Inzidenz von „akuten Infektionen“ von 20 % kann die Studie eine 25 %ige Verringerung des Risikos einer akuten Infektion in der Interventionsgruppe gegenüber der Placebogruppe zeigen, indem insgesamt 1890 Personen, 945 Personen in jeder Gruppe, eingeschlossen wurden .