COVID-19 팬데믹 기간 동안 BCG를 사용하여 고령자 보호

소개 노화의 가장 잘 알려진 결과 중 하나는 소위 "면역노화"라고 하는 면역 기능의 감소입니다. 예방접종은 전염병에 대한 가장 효과적인 예방적 개입이지만, 면역노화로 인해 연령이 증가함에 따라 백신의 효능이 감소합니다.

면역노화로 인해 중증 감염은 노년층에서 더 흔합니다. 특히 COVID-19 대유행 기간 동안 노인들이 특히 중증 COVID-19에 취약하다는 것이 분명해졌습니다. 고령자의 면역력 강화를 위한 대책이 시급하다.

Bacillus Calmette-Guérin(BCG)은 결핵에 대한 어린 시절 백신으로 개발되었지만 우리 그룹은 다른 감염으로 인한 사망을 예방할 수 있음을 보여주었습니다. 임상 연구에서 BCG 백신 접종은 주로 신생아 패혈증 및 호흡기 감염 감소의 결과로 아동 사망률 감소와 관련이 있었습니다. 세계보건기구(WHO)가 의뢰한 메타 분석에서 BCG는 아동 사망률을 42%(95%CI: 24-55%) 감소시키는 것과 관련이 있었습니다.

BCG의 NSE는 어린이에게만 국한되지 않습니다. 60-75세의 34명의 피험자를 대상으로 한 인도네시아 임상시험에서 위약과 비교하여 3개월 동안 연속적인 BCG 백신 접종이 급성 상기도 감염의 발생률을 80%까지 감소시켰다고 보고했습니다(95% 신뢰 구간(CI)=22-95%). 최근 그리스에서 진행된 임상 시험에서 퇴원 시 노인에 대한 BCG 대 위약은 첫 감염까지의 시간을 상당히 감소시키는 것과 관련이 있었습니다(p: 0.035). 새로운 감염 발생률은 위약군에서 42.3%(99% CI 31.9 ± 53.4%), BCG군에서 25.0%(95% CI(16.4-36.16%))였으며, 대부분의 보호는 호흡기 감염에 대한 것이었다(교차비). 0.20, p: 0.001). 그룹 간에 부작용 빈도의 차이는 발견되지 않았습니다. 이 데이터는 BCG 백신이 안전하고 감염으로부터 노인을 보호할 수 있음을 보여줍니다.

면역학적 연구는 이제 BCG의 관찰된 NSE에 대한 설명을 제공했습니다: BCG는 골수 세포 및 자연 살해 세포와 같은 선천적 면역 세포의 후성적 및 대사 재프로그래밍을 유도하여 '훈련된 면역'이라고 하는 과정인 항균 활성을 증가시킵니다.

파일럿 연구에서 연구자들은 최근 BCG가 기니비사우에서 50세 이상의 노인들에게 선천적 면역 훈련을 유도할 수 있는지 여부를 조사했습니다. 백신 접종 2개월 후, BCG 수혜자는 비특이 자극에 대한 전염증성 선천성 사이토카인 인터류킨(IL)-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출이 증가했습니다. 이러한 효과는 기준선에서 양성 Quantiferon 테스트를 받은 사람들 사이에서 더 두드러졌습니다. 따라서, BCG 백신접종은 노인에서 '훈련된 면역' 표현형을 유도할 수 있다. 이전에 Mycobacterium tuberculosis에 노출된 개인을 포함합니다.

현재 수많은 임상 시험에서 모든 연령대의 의료 종사자를 위한 예방적 치료로서 BCG의 효과를 조사하고 있습니다. 이러한 실험의 결과는 아직 나오지 않았지만, 생태학적 분석에 따르면 BCG 백신 프로그램이 작동하는 국가는 COVID-19 사망률이 더 낮습니다. 또한 지난 5년 동안 BCG를 받았거나 받지 않은 건강한 지원자 3개 코호트에 대한 최근의 후속 연구에서 BCG 백신 접종은 안전했으며 네덜란드에서 COVID-19가 발생하는 동안 증상 발생률 증가와 관련이 없었습니다. 실제로 BCG 백신 접종은 COVID-19 팬데믹 동안 질병 발생률 감소와 관련이 있었습니다(조정 교차비 0.58, P < 0.05).

조사관은 BCG 백신 접종이 노인의 면역 체계를 강화할 수 있고 SARS-CoV-2 및 기타 감염성 병원균 감염으로 인한 감염 및/또는 심각한 이환율을 (부분적으로) 방지할 수 있다고 가정합니다.

목표 1차 목표: COVID-19 팬데믹 기간 동안 노인의 급성 감염 위험을 줄이기 위함. 2차 목표: COVID-19 대유행 기간 동안 노인의 SARS-CoV-2 감염 위험을 줄이기 위해. COVID-19 대유행 기간 동안 고령자의 자가 보고 호흡기 질환 위험을 줄이기 위해.

가설 고령자의 BCG 예방접종은 12개월 동안 급성 감염의 위험을 25%까지 감소시킬 것입니다.

프로젝트 그룹 Christine Stabell Benn(MD, DMSc), Peter Aaby(DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen(MD, 박사 과정 학생), Mette Bliddal(박사), Sebastian Nielsen(MSc, 통계학자) 및 Frederik Schaltz-Buchholzer(MD, 박사), 모두 서던 덴마크 대학 출신입니다. Lene Annette Norberg(MD, PhD) 및 Anne Grete Pilgaard(오덴세 지방자치단체). Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nijmegen, 네덜란드. Tyra Grove Krause(MD, PhD), Statens Serum Institut.

방법 연구 설계 및 추적 무작위 위약 대조 임상 시험. 참가자는 질병, 의료 접촉, 항생제 사용, 입원 및 사망과 관련하여 무작위 배정 후 12개월 동안 추적됩니다. 후속 조치는 자체 보고와 덴마크 국가 등록부를 통해 이루어집니다. 감염 및 기타 의학적 상태로 인한 입원에 대한 정보는 덴마크 국립 환자 등록부를 통해 얻을 수 있으며 덴마크 처방 등록부에서 항생제 사용에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 예방 접종 이력은 Statens Serum Institut의 덴마크 예방 접종 등록소에서 얻을 수 있습니다. 또한 SARS-CoV-2 검사 데이터 및 결과는 지역 임상 미생물학과를 통해 얻을 수 있습니다.

BCG 백신인 IMP(Investigational Medicinal Product)가 승인된 적응증이 아닌 다른 적응증에 이 연구에 사용되었으므로 3상 연구로 분류됩니다.

피내 BCG 백신 또는 위약을 투여하기 위해 참가자는 1:1로 무작위 배정됩니다. 활성 부문에서 무작위 배정된 참가자는 BCG 백신(BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html)을 받게 됩니다. BCG 백신은 SPC(제품 특성 요약)의 ​​요구 사항을 완전히 준수하여 처리됩니다. 위약은 재현탁된 BCG 백신과 유사한 색상을 갖는 0.1ml 멸균 0.9% NaCl이 될 것입니다.

모든 참가자는 포함 시 한 번의 주사를 받습니다. 연구 참가자에 대한 추가 치료는 수행되지 않습니다. BCG는 현탁된 백신 0.1ml를 상완에 피내로 투여합니다. 위약은 멸균 0.9% NaCl 용액 0.1ml를 상완에 피내로 투여합니다.

연구 절차 시험은 정보 회의 및 관련 매체, 지역 신문 및 활동 기관의 홈페이지 및 뉴스레터에서 발표될 것입니다.

참여를 원하는 시민에게는 서면 정보가 제공되며 인터뷰를 위해 예약됩니다.

포함일(0일) 우수한 임상 실습 및 피내 백신 제공에 대해 교육을 받은 연구 의사가 연구 참가자를 포함할 책임이 있습니다. 모든 참가자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 참가자에 대한 배경 정보는 전자 사례 보고서 양식 시스템(REDCap)에서 수집됩니다. SARS-CoV-2 항체에 대한 후속 테스트를 위해 5ml의 혈액 샘플을 채취합니다.

무작위화 및 눈가림 연구는 개별적으로 무작위화되고 위약 통제됩니다. 무작위 추출은 성별 및 연령 그룹(65-74/75+ 세)별로 계층화하여 4 및 6의 무작위로 선택된 블록 크기로 REDCap 도구를 사용하여 수행됩니다.

참가자는 치료에 눈이 멀게 됩니다.

포함일부터 시험 종료까지 건강, 증상 및 잠재적인 부작용에 관한 간단한 전자 설문지가 격주로 참가자에게 발송됩니다.

평가판 종료 참가자는 최종 설문지를 작성해야 합니다. SARS-CoV-2 항체에 대한 후속 테스트를 위해 5ml의 혈액 샘플을 채취합니다.

평가판 종료는 다음 중 가장 늦게 오는 것으로 정의됩니다. 온라인 데이터 수집에 마지막으로 등록한 참가자 또는 365일. 연구가 종료되면 모든 참가자는 자신이 받은 개입(BCG/위약)에 대한 정보가 포함된 이메일을 받습니다.

통계 분석 1차 평가변수 "급성 감염"은 기본 시간 척도로 포함된 이후 시간과 함께 Andersen-Gill Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 재발성 사건 발생 시간으로 분석됩니다. 블록 무작위화 변수 성별 및 연령 그룹별로 계층화하여 분석을 수행합니다.

2차 종점 자가 보고 호흡기 질환은 1차 종점과 동일한 방식으로 분석됩니다. SARS-CoV-2 감염이 확인된 다른 2차 결과는 표준 Cox 비례 위험 모델에서 분석되지만 그 외에는 위에서 설명한 대로 분석됩니다.

해당되는 경우(즉, 후속 조치 기간 동안 한 명 이상의 참가자가 사망한 경우) 경쟁 이벤트 분석이 추가로 수행됩니다(Fine-Gray 모델).

샘플 크기 계산 20%의 "급성 감염" 발생률이 예상되는 임상시험에서는 각 그룹당 945명, 총 1890명의 개인을 포함하여 개입 그룹이 위약 그룹에 비해 급성 감염 위험이 25% 감소했음을 보여줄 수 있습니다. .