Wykorzystanie BCG do ochrony seniorów podczas pandemii COVID-19

WPROWADZENIE Jedną z najbardziej rozpoznawalnych konsekwencji starzenia się organizmu jest spadek funkcji odpornościowych, tzw. immunosenescencja. Szczepienie jest najskuteczniejszą interwencją profilaktyczną w przypadku chorób zakaźnych, ale ze względu na immunostarzenie skuteczność szczepionek maleje wraz z wiekiem.

Ze względu na immunostarzenie, ciężkie infekcje są częstsze u osób starszych. Zwłaszcza podczas pandemii COVID-19 stało się jasne, że osoby starsze są szczególnie podatne na ciężki przebieg COVID-19. Strategie wzmacniające układ odpornościowy seniorów są pilnie uzasadnione.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) został opracowany jako szczepionka dla dzieci przeciwko gruźlicy, ale nasza grupa wykazała, że ​​może chronić przed śmiercią z powodu innych infekcji, tj. ma to, co badacze nazwali efektami niespecyficznymi (NSE). W badaniach klinicznych szczepienie BCG wiązało się ze zmniejszoną śmiertelnością dzieci, głównie w wyniku zmniejszenia posocznicy noworodków i infekcji dróg oddechowych. W metaanalizie zleconej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) BCG wiązało się z 42% (95% CI: 24-55%) zmniejszeniem śmiertelności dzieci.

NSE BCG nie ograniczają się do dzieci. Indonezyjskie badanie z udziałem 34 osób w wieku 60-75 lat wykazało, że w porównaniu z placebo, kolejne szczepienie BCG przez 3 miesiące zmniejszyło częstość występowania ostrych infekcji górnych dróg oddechowych o 80% (95% przedział ufności (CI) = 22-95%). W bardzo niedawnym badaniu klinicznym w Grecji, BCG vs. placebo u seniorów przy wypisie ze szpitala wiązało się ze znacznym skróceniem czasu do pierwszej infekcji (p: 0,035). Częstość występowania nowych infekcji wyniosła 42,3% (99% CI 31,9 ± 53,4%) w grupie placebo i 25,0% (95% CI (16,4-36,16%) w grupie BCG; większość ochrony dotyczyła infekcji dróg oddechowych (iloraz szans 0,20; p: 0,001). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania działań niepożądanych między grupami. Dane te pokazują, że szczepienie BCG jest bezpieczne i może chronić osoby starsze przed infekcjami.

Badania immunologiczne dostarczyły obecnie wyjaśnienia obserwowanych NSE BCG: BCG indukuje epigenetyczne i metaboliczne przeprogramowanie wrodzonych komórek odpornościowych, takich jak komórki mieloidalne i komórki NK, prowadząc do zwiększonej aktywności przeciwbakteryjnej, procesu określanego jako „wyuczona odporność”.

W badaniu pilotażowym naukowcy zbadali niedawno, czy BCG może indukować wrodzony trening odpornościowy u seniorów w wieku powyżej 50 lat w Gwinei Bissau. Dwa miesiące po szczepieniu biorcy BCG mieli zwiększone uwalnianie wrodzonych cytokin prozapalnych, interleukiny (IL)-1β, IL-6 i TNF-α na bodźce niespecyficzne. Efekty te były bardziej wyraźne wśród osób z dodatnim wynikiem testu Quantiferon na początku badania. Zatem szczepienie BCG może wywołać fenotyp „wytrenowanej odporności” u osób starszych. w tym osoby wcześniej narażone na Mycobacterium tuberculosis.

Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne nad wpływem BCG jako leczenia profilaktycznego na pracowników służby zdrowia w każdym wieku. Żadne wyniki tych badań nie są jeszcze dostępne, ale analizy ekologiczne sugerują, że kraje z funkcjonującym programem szczepień BCG mają niższą śmiertelność z powodu COVID-19. Co więcej, w bardzo niedawnym badaniu kontrolnym trzech kohort zdrowych ochotników, którzy otrzymywali BCG w ciągu ostatnich pięciu lat lub nie, szczepienie BCG było bezpieczne i nie wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów podczas wybuchu COVID-19 w Holandii. W rzeczywistości szczepienie BCG wiązało się ze spadkiem zachorowań podczas pandemii COVID-19 (skorygowany iloraz szans 0,58, p < 0,05).

Badacze wysuwają hipotezę, że szczepienie BCG może wzmocnić układ odpornościowy seniorów i może (częściowo) chronić przed zarażeniem i/lub ciężką zachorowalnością z powodu infekcji SARS-CoV-2 i innymi patogenami zakaźnymi.

CELE Cel główny: Zmniejszenie ryzyka ostrych infekcji wśród seniorów w czasie pandemii COVID-19. Cele drugorzędne: Zmniejszenie ryzyka zakażenia SARS-CoV-2 przez seniorów w czasie pandemii COVID-19. Zmniejszenie ryzyka zgłaszanych przez seniorów chorób układu oddechowego podczas pandemii COVID-19.

HIPOTEZA Szczepienie seniorów BCG zmniejszy ryzyko ostrej infekcji o 25% w okresie 12 miesięcy.

GRUPA PROJEKTOWA Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, doktorant), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statystyk) i Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, doktorat), wszyscy z University of Southern Denmark. Lene Annette Norberg (MD, PhD) i Anne Grete Pilgaard z gminy Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Centrum Medyczne Radboud, Nijmegen, Holandia. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METODY Projekt badania i obserwacja Randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy po randomizacji pod kątem choroby, kontaktów medycznych, stosowania antybiotyków, hospitalizacji i śmierci. Działania następcze będą miały miejsce zarówno w formie zgłoszeń własnych, jak i za pośrednictwem duńskich rejestrów krajowych. Informacje na temat hospitalizacji z powodu infekcji i innych schorzeń będą uzyskiwane z duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów, a informacje na temat stosowania antybiotyków z Duńskiego Rejestru Recept. Historia szczepień zostanie uzyskana z duńskiego rejestru szczepień w Statens Serum Institut. Ponadto dane na temat testów na SARS-CoV-2 i wyniki zostaną uzyskane za pośrednictwem lokalnego oddziału mikrobiologii klinicznej.

Ponieważ badany produkt leczniczy (IMP), szczepionka BCG, jest stosowany w tym badaniu w innym wskazaniu niż to, dla którego został dopuszczony, badanie to zostało sklasyfikowane jako badanie fazy III.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej śródskórną szczepionkę BCG lub placebo. Uczestnicy losowo przydzieleni do ramienia czynnego otrzymają szczepionkę BCG (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). Szczepionki BCG będą przetwarzane w pełnej zgodności z wymaganiami Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). Placebo to 0,1 ml sterylnego 0,9% NaCl, który ma kolor podobny do zawieszonej szczepionki BCG.

Wszyscy uczestnicy otrzymają jeden zastrzyk w momencie włączenia. Dalsze leczenie uczestników badania nie będzie miało miejsca. BCG zostanie podane w ramię, śródskórnie, 0,1 ml zawieszonej szczepionki. Placebo zostanie podane w ramię, śródskórnie, 0,1 ml sterylnego 0,9% roztworu NaCl.

PROCEDURY BADANIA Badanie zostanie przedstawione na spotkaniach informacyjnych oraz w odpowiednich mediach, lokalnych gazetach oraz na stronach internetowych i biuletynach domów aktywności.

Obywatele, którzy chcą wziąć udział, otrzymają pisemną informację i zostaną umówieni na rozmowę kwalifikacyjną.

Dzień włączenia (dzień 0) Lekarze prowadzący badanie, przeszkoleni w zakresie dobrej praktyki klinicznej i dostarczania szczepionek śródskórnych, będą odpowiedzialni za włączenie uczestników badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników. Podstawowe informacje o uczestnikach będą gromadzone w elektronicznym systemie formularzy zgłoszeń przypadków (REDCap). Zostanie pobrana próbka krwi o objętości 5 ml do kolejnego badania na obecność przeciwciał SARS-CoV-2.

Randomizacja i zaślepienie Badanie będzie indywidualnie randomizowane i kontrolowane placebo. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą narzędzia REDCap z podziałem na płeć i grupy wiekowe (65-74/75+ lat) w losowo wybranych blokach o wielkości 4 i 6.

Uczestnik zostanie zaślepiony na leczenie.

Dzień włączenia do końca badania Krótki kwestionariusz elektroniczny dotyczący stanu zdrowia, objawów i potencjalnych skutków ubocznych będzie wysyłany do uczestników co dwa tygodnie.

Zakończenie badania Uczestnicy proszeni są o wypełnienie kwestionariusza końcowego. Zostanie pobrana próbka krwi o objętości 5 ml do kolejnego badania na obecność przeciwciał SARS-CoV-2.

Za koniec okresu próbnego uważa się to, co nastąpi najpóźniej: ostatnia rejestracja ostatniego uczestnika w internetowym zbieraniu danych lub 365 dni. Po zakończeniu badania wszyscy uczestnicy otrzymują wiadomość e-mail z informacją o zastosowanej interwencji (BCG/placebo).

ANALIZA STATYSTYCZNA Pierwszorzędowy punkt końcowy „ostra infekcja” zostanie przeanalizowany jako powtarzający się czas do wystąpienia zdarzenia przy użyciu modelu regresji proporcjonalnego hazardu Andersena-Gilla Coxa z czasem od włączenia jako bazową skalą czasową. Analizy zostaną przeprowadzone ze stratyfikacją ze względu na blokowe zmienne losowe, płeć i grupę wiekową.

Drugorzędowy punkt końcowy, zgłoszona samodzielnie choroba układu oddechowego, zostanie przeanalizowany w taki sam sposób, jak główny punkt końcowy. Inna zweryfikowana wtórna infekcja SARS-CoV-2 zostanie przeanalizowana w standardowym modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, ale w inny sposób, jak opisano powyżej.

W stosownych przypadkach (tj. w przypadku śmierci co najmniej jednego uczestnika w okresie obserwacji) dodatkowo zostanie przeprowadzona analiza wydarzeń konkurencyjnych (model Fine-Gray).

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Przy oczekiwanej częstości występowania „ostrej infekcji” wynoszącej 20% badanie może wykazać 25% zmniejszenie ryzyka ostrej infekcji w grupie interwencyjnej w porównaniu z grupą placebo, obejmując łącznie 1890 osób, po 945 osób w każdej grupie .