BCG gebruiken om senioren te beschermen tijdens de COVID-19-pandemie

INLEIDING Een van de meest erkende gevolgen van veroudering is een afname van de immuunfunctie, de zogenaamde "immunosenescentie". Vaccinatie is de meest effectieve profylactische interventie voor infectieziekten, maar door immunosenescentie neemt de werkzaamheid van vaccins af met toenemende leeftijd.

Vanwege immunosenescentie komen ernstige infecties vaker voor bij ouderen. Niet in de laatste plaats tijdens de COVID-19-pandemie is duidelijk geworden dat vooral ouderen vatbaar zijn voor ernstige COVID-19. Strategieën om het immuunsysteem van senioren te versterken zijn dringend geboden.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) werd ontwikkeld als een kindervaccin tegen tuberculose, maar onze groep heeft aangetoond dat het kan beschermen tegen de dood door andere infecties, d.w.z. het heeft wat de onderzoekers niet-specifieke effecten (NSE's) hebben genoemd. In klinische studies werd BCG-vaccinatie in verband gebracht met verminderde kindersterfte, voornamelijk als gevolg van verminderde neonatale sepsis en luchtweginfecties. In een meta-analyse in opdracht van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werd BCG geassocieerd met een vermindering van 42% (95%CI: 24-55%) in kindersterfte.

NSE's van BCG zijn niet beperkt tot kinderen. Een Indonesisch onderzoek met 34 proefpersonen in de leeftijd van 60-75 jaar rapporteerde dat in vergelijking met placebo, opeenvolgende BCG-vaccinatie gedurende 3 maanden de incidentie van acute bovensteluchtweginfecties met 80% verminderde (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) = 22-95%). In een zeer recent klinisch onderzoek in Griekenland ging BCG vs. placebo bij senioren bij ontslag uit het ziekenhuis gepaard met een significante verkorting van de tijd tot de eerste infectie (p: 0,035). De incidentie van nieuwe infecties was 42,3% (99% BI 31,9 53,4%) in de placebogroep en 25,0% (95% BI 16,4-36,16%) in de BCG-groep; de meeste bescherming was tegen luchtweginfecties (odds ratio 0,20; p: 0,001). Er werd geen verschil gevonden in de frequentie van bijwerkingen tussen de groepen. Deze gegevens tonen aan dat BCG-vaccinatie veilig is en ouderen kan beschermen tegen infecties.

Immunologische studies hebben nu een verklaring gegeven voor de waargenomen NSE's van BCG: BCG induceert epigenetische en metabolische herprogrammering van aangeboren immuuncellen zoals myeloïde cellen en Natural Killer-cellen, wat leidt tot een verhoogde antimicrobiële activiteit, een proces dat 'getrainde immuniteit' wordt genoemd.

In een pilootstudie hebben de onderzoekers onlangs onderzocht of BCG aangeboren immuuntraining kan induceren bij senioren ouder dan 50 jaar in Guinee-Bissau. Twee maanden na vaccinatie hadden BCG-ontvangers een verhoogde afgifte van de pro-inflammatoire aangeboren cytokines interleukine (IL)-1β, IL-6 en TNF-α voor niet-specifieke stimuli. Deze effecten waren meer uitgesproken bij degenen met een positieve Quantiferon-test bij baseline. BCG-vaccinatie kan dus een fenotype van 'getrainde immuniteit' induceren bij oudere volwassenen. inclusief eerder aan Mycobacterium tuberculosis blootgestelde personen.

Momenteel onderzoeken talloze klinische onderzoeken het effect van BCG als een profylactische behandeling voor gezondheidswerkers van alle leeftijden. Er zijn nog geen resultaten van deze onderzoeken beschikbaar, maar ecologische analyses hebben gesuggereerd dat landen met een functionerend BCG-vaccinatieprogramma een lagere COVID-19-sterfte hebben. Bovendien bleek uit een zeer recent vervolgonderzoek onder drie cohorten gezonde vrijwilligers die al dan niet BCG kregen in de afgelopen vijf jaar, dat BCG-vaccinatie veilig was en niet gepaard ging met een verhoogde incidentie van symptomen tijdens de COVID-19-uitbraak in Nederland. BCG-vaccinatie ging zelfs gepaard met een afname van de ziekte-incidentie tijdens de COVID-19-pandemie (aangepaste odds ratio 0,58, P < 0,05).

De onderzoekers veronderstellen dat BCG-vaccinatie het immuunsysteem van de senioren kan versterken en (gedeeltelijk) kan beschermen tegen besmetting en/of ernstige morbiditeit door infecties met SARS-CoV-2 en andere besmettelijke ziekteverwekkers.

DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling: het risico op acute infectie bij senioren tijdens de COVID-19-pandemie verminderen. Secundaire doelstellingen: Het risico van senioren op SARS-CoV-2-infectie tijdens de COVID-19-pandemie verkleinen. Om het risico van senioren op zelfgerapporteerde aandoeningen van de luchtwegen tijdens de COVID-19-pandemie te verminderen.

HYPOTHESE BCG-vaccinatie van senioren vermindert het risico op acute infectie met 25% over een periode van 12 maanden.

PROJECTGROEP Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, promovendus), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statisticus) en Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), allemaal van de Universiteit van Zuid-Denemarken. Lene Annette Norberg (MD, PhD) en Anne Grete Pilgaard van de gemeente Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medisch Centrum, Nijmegen, Nederland. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Instituut.

METHODEN Onderzoeksopzet en follow-up Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie. Deelnemers worden gedurende 12 maanden na randomisatie gevolgd met betrekking tot ziekte, medische contacten, gebruik van antibiotica, ziekenhuisopname en overlijden. De follow-up vindt zowel plaats via zelfrapportage als via de Deense nationale registers. Informatie over ziekenhuisopnames voor infecties en andere medische aandoeningen zal worden verkregen via het Deense nationale patiëntenregister en informatie over het gebruik van antibiotica uit het Deense receptenregister. De vaccinatiegeschiedenis wordt verkregen van het Deense vaccinatieregister van het Statens Serum Institut. Verder zullen gegevens over het testen op SARS-CoV-2 en resultaten worden verkregen via de lokale afdeling klinische microbiologie.

Aangezien het Investigational Medicinal Product (IMP), het BCG-vaccin, in deze studie wordt gebruikt voor een andere indicatie dan waarvoor het is goedgekeurd, wordt dit geclassificeerd als een fase III-studie.

Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van een intradermaal BCG-vaccin of placebo. Deelnemers die gerandomiseerd zijn in de actieve arm krijgen een BCG-vaccin (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). De BCG-vaccins zullen worden behandeld in volledige overeenstemming met de vereisten van de samenvatting van de productkenmerken (SPC). Placebo is 0,1 ml steriel 0,9% NaCl, dat een vergelijkbare kleur heeft als het geresuspendeerde BCG-vaccin.

Alle deelnemers krijgen bij opname één injectie. Er vindt geen verdere behandeling van studiedeelnemers plaats. BCG zal intradermaal in de bovenarm worden toegediend, 0,1 ml van het gesuspendeerde vaccin. Placebo zal in de bovenarm, intradermaal, 0,1 ml steriele 0,9% NaCl-oplossing worden toegediend.

ONDERZOEKSPROCEDURES De proef wordt gepresenteerd op voorlichtingsbijeenkomsten en in relevante media, lokale kranten en homepages en nieuwsbrieven van de activiteitenhuizen.

Burgers die willen deelnemen, krijgen schriftelijke informatie en worden geboekt voor een interview.

Dag van opname (dag 0) Studieartsen, die zijn opgeleid in goede klinische praktijken en in het verstrekken van intradermale vaccins, zullen verantwoordelijk zijn voor de opname van studiedeelnemers. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers. Achtergrondinformatie over de deelnemers wordt verzameld in een elektronisch casusrapportagesysteem (REDCap). Er wordt een bloedmonster van 5 ml afgenomen om vervolgens te testen op SARS-CoV-2-antilichamen.

Randomisatie en blindering De studie zal individueel gerandomiseerd en placebogecontroleerd zijn. Randomisatie zal gebeuren met behulp van de REDCap-tool met stratificatie per geslacht en leeftijdsgroepen (65-74/75+ jaar) in willekeurig geselecteerde blokgroottes van 4 en 6.

De deelnemer wordt geblindeerd voor de behandeling.

Dag van opname tot einde proef Een korte elektronische vragenlijst over gezondheid, symptomen en mogelijke bijwerkingen wordt tweewekelijks naar de deelnemers gestuurd.

Einde proef Deelnemers wordt gevraagd een laatste vragenlijst in te vullen. Er wordt een bloedmonster van 5 ml afgenomen om vervolgens te testen op SARS-CoV-2-antilichamen.

Het einde van de proefperiode wordt gedefinieerd als wat het laatst komt: de laatste registratie van de laatste deelnemer in de online gegevensverzameling, of 365 dagen. Wanneer het onderzoek is beëindigd, ontvangen alle deelnemers een e-mail met informatie over de interventie die ze hebben gekregen (BCG/placebo).

STATISTISCHE ANALYSE Het primaire eindpunt "acute infectie" zal worden geanalyseerd als een terugkerende time-to-event met behulp van een Andersen-Gill Cox proportioneel risico-regressiemodel met de tijd sinds opname als onderliggende tijdschaal. Analyses zullen worden uitgevoerd gestratificeerd op basis van de blokrandomisatievariabelen geslacht en leeftijdsgroep.

Het secundaire eindpunt zelfgerapporteerde luchtwegaandoening zal op dezelfde manier worden geanalyseerd als het primaire eindpunt. De andere secundaire uitkomst geverifieerde SARS-CoV-2-infectie zal worden geanalyseerd in een standaard Cox-model voor proportionele gevaren, maar verder zoals hierboven beschreven.

Indien van toepassing (d.w.z. in het geval dat een of meer deelnemers zijn overleden tijdens de follow-upperiode) zal daarnaast een analyse van concurrerende gebeurtenissen worden uitgevoerd (Fine-Gray-model).

STEEKPROEFGROOTTEBEREKENING Met een verwachte incidentie van "acute infectie" van 20% kan de studie een vermindering van 25% van het risico op acute infectie in de interventiegroep ten opzichte van de placebogroep laten zien door in totaal 1890 personen op te nemen, 945 personen in elke groep .