Utilizzo di BCG per proteggere gli anziani durante la pandemia di COVID-19

INTRODUZIONE Una delle conseguenze più riconosciute dell'invecchiamento è il declino della funzione immunitaria, la cosiddetta "immunosenescenza". La vaccinazione è l'intervento profilattico più efficace per le malattie infettive, ma a causa dell'immunosenescenza, l'efficacia dei vaccini diminuisce con l'aumentare dell'età.

A causa dell'immunosenescenza, le infezioni gravi sono più comuni negli anziani. Non da ultimo durante la pandemia di COVID-19, è diventato chiaro che le persone anziane sono particolarmente sensibili al COVID-19 grave. Le strategie per rafforzare il sistema immunitario degli anziani sono urgentemente giustificate.

Il Bacillus Calmette-Guérin (BCG) è stato sviluppato come vaccino infantile contro la tubercolosi, ma il nostro gruppo ha dimostrato che può proteggere dalla morte per altre infezioni, cioè ha quelli che i ricercatori hanno chiamato effetti non specifici (NSE). Negli studi clinici, la vaccinazione BCG è stata associata a una diminuzione della mortalità infantile, principalmente a causa della riduzione della sepsi neonatale e delle infezioni respiratorie. In una meta-analisi commissionata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il BCG è stato associato a una riduzione del 42% (IC 95%: 24-55%) della mortalità infantile.

Le NSE di BCG non sono limitate ai bambini. Uno studio indonesiano con 34 soggetti di età compresa tra 60 e 75 anni ha riportato che, rispetto al placebo, la vaccinazione con BCG consecutiva per 3 mesi ha ridotto l'incidenza di infezioni acute del tratto respiratorio superiore dell'80% (intervallo di confidenza al 95% (CI) = 22-95%). In uno studio clinico molto recente in Grecia, BCG rispetto al placebo per gli anziani alla dimissione dall'ospedale è stato associato a una significativa riduzione del tempo alla prima infezione (p: 0,035). L'incidenza di nuove infezioni è stata del 42,3% (IC 99% 31,9 53,4%) nel gruppo placebo e del 25,0% (IC 95% (16,4-36,16%) nel gruppo BCG; la maggior parte della protezione era contro le infezioni del tratto respiratorio (odds ratio 0,20; p: 0,001). Nessuna differenza nella frequenza degli effetti avversi è stata trovata tra i gruppi. Questi dati mostrano che la vaccinazione BCG è sicura e può proteggere gli anziani dalle infezioni.

Gli studi immunologici hanno ora fornito una spiegazione per le NSE osservate del BCG: il BCG induce la riprogrammazione epigenetica e metabolica delle cellule immunitarie innate come le cellule mieloidi e le cellule Natural Killer, portando a una maggiore attività antimicrobica, un processo chiamato "immunità allenata".

In uno studio pilota, i ricercatori hanno recentemente studiato se il BCG potesse indurre un addestramento immunitario innato negli anziani di età superiore ai 50 anni in Guinea-Bissau. Due mesi dopo la vaccinazione, i destinatari di BCG avevano aumentato il rilascio delle citochine innate pro-infiammatorie interleuchina (IL)-1β, IL-6 e TNF-α a stimoli non specifici. Questi effetti erano più pronunciati tra quelli con un test Quantiferon positivo al basale. Pertanto, la vaccinazione BCG può indurre un fenotipo di "immunità allenata" negli anziani. inclusi individui precedentemente esposti a Mycobacterium tuberculosis.

Attualmente, numerosi studi clinici stanno studiando l'effetto del BCG come trattamento profilattico per gli operatori sanitari di tutte le età. Non sono ancora disponibili risultati di questi studi, ma le analisi ecologiche hanno suggerito che i paesi con un programma di vaccinazione BCG funzionante hanno una mortalità da COVID-19 inferiore. Inoltre, in un recentissimo studio di follow-up su tre coorti di volontari sani che hanno ricevuto o meno BCG negli ultimi cinque anni, la vaccinazione BCG era sicura e non associata a una maggiore incidenza dei sintomi durante l'epidemia di COVID-19 nei Paesi Bassi. Infatti, la vaccinazione BCG è stata associata a una diminuzione dell'incidenza della malattia durante la pandemia di COVID-19 (odds ratio aggiustato 0,58, P <0,05).

I ricercatori ipotizzano che la vaccinazione BCG possa rafforzare il sistema immunitario degli anziani e possa (parzialmente) proteggere dall'infezione e/o dall'esperienza di una grave morbilità dovuta a infezioni da SARS-CoV-2 e altri agenti patogeni infettivi.

OBIETTIVI Obiettivo primario: ridurre il rischio di infezione acuta degli anziani durante la pandemia di COVID-19. Obiettivi secondari: ridurre il rischio di infezione da SARS-CoV-2 per gli anziani durante la pandemia di COVID-19. Per ridurre il rischio degli anziani di malattie respiratorie auto-riferite durante la pandemia di COVID-19.

IPOTESI La vaccinazione BCG degli anziani ridurrà il rischio di infezione acuta del 25% in un periodo di 12 mesi.

GRUPPO DI PROGETTO Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, dottoranda), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statistico) e Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), tutti dalla University of Southern Denmark. Lene Annette Norberg (MD, PhD) e Anne Grete Pilgaard del Comune di Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nijmegen, Paesi Bassi. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METODI Disegno dello studio e follow-up Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo. I partecipanti saranno seguiti per 12 mesi dopo la randomizzazione rispetto a malattia, contatti medici, uso di antibiotici, ricovero e decesso. Il follow-up avverrà sia attraverso l'autosegnalazione, sia attraverso i registri nazionali danesi. Le informazioni sui ricoveri per infezioni e altre condizioni mediche saranno ottenute tramite il registro nazionale dei pazienti della Danimarca e le informazioni sull'uso di antibiotici dal registro delle prescrizioni danesi. La cronologia delle vaccinazioni sarà acquisita dal registro delle vaccinazioni danese presso lo Statens Serum Institut. Inoltre, i dati sui test per SARS-CoV-2 e i risultati saranno ottenuti tramite il dipartimento locale di microbiologia clinica.

Poiché il prodotto medicinale sperimentale (IMP), il vaccino BCG, viene utilizzato in questo studio su un'indicazione diversa da quella per cui è stato approvato, questo è classificato come studio di fase III.

I partecipanti saranno randomizzati 1: 1 a ricevere un vaccino BCG intradermico o placebo. I partecipanti randomizzati nel braccio attivo riceveranno un vaccino BCG (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). I vaccini BCG saranno manipolati nel pieno rispetto dei requisiti del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SPC). Il placebo sarà costituito da 0,1 ml di NaCl sterile allo 0,9%, che ha un colore simile a quello del vaccino BCG risospeso.

Tutti i partecipanti riceveranno un'iniezione all'inclusione. Non avrà luogo alcun ulteriore trattamento dei partecipanti allo studio. BCG verrà somministrato nella parte superiore del braccio, per via intradermica, 0,1 ml del vaccino sospeso. Placebo verrà somministrato nella parte superiore del braccio, per via intradermica, 0,1 ml di soluzione sterile di NaCl allo 0,9%.

PROCEDURE DI STUDIO La sperimentazione sarà presentata in occasione di incontri informativi e sui media pertinenti, giornali locali e home page e newsletter delle case di attività.

I cittadini che desiderano partecipare riceveranno informazioni scritte e saranno prenotati per un colloquio.

Giorno dell'inclusione (giorno 0) I medici dello studio, che sono formati nella buona pratica clinica e nella fornitura di vaccini intradermici, saranno responsabili dell'inclusione dei partecipanti allo studio. Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i partecipanti. Le informazioni di base sui partecipanti saranno raccolte in un sistema elettronico di moduli di segnalazione dei casi (REDCap). Verrà prelevato un campione di sangue di 5 ml per il successivo test per gli anticorpi SARS-CoV-2.

Randomizzazione e accecamento Lo studio sarà randomizzato individualmente e controllato con placebo. La randomizzazione verrà effettuata utilizzando lo strumento REDCap con stratificazione per sesso e gruppi di età (65-74/75+ anni) in blocchi selezionati casualmente di 4 e 6.

Il partecipante sarà cieco al trattamento.

Giorno dell'inclusione fino alla fine della sperimentazione Un breve questionario elettronico riguardante salute, sintomi e potenziali effetti collaterali verrà inviato ai partecipanti bisettimanalmente.

Fine della prova Ai partecipanti viene chiesto di compilare un questionario finale. Verrà prelevato un campione di sangue di 5 ml per il successivo test per gli anticorpi SARS-CoV-2.

La fine della prova è definita come quella che arriva per ultima: gli ultimi partecipanti all'ultima registrazione nella raccolta dati online o 365 giorni. Al termine dello studio, tutti i partecipanti ricevono un'e-mail con le informazioni sull'intervento che hanno ricevuto (BCG/placebo).

ANALISI STATISTICA L'endpoint primario "infezione acuta" sarà analizzato come un tempo all'evento ricorrente utilizzando un modello di regressione dei rischi proporzionali di Andersen-Gill Cox con il tempo dall'inclusione come scala temporale sottostante. Le analisi saranno stratificate per le variabili di randomizzazione a blocchi sesso e fascia di età.

L'endpoint secondario malattia respiratoria auto-riportata sarà analizzato allo stesso modo dell'endpoint primario. L'altra infezione da SARS-CoV-2 verificata con esito secondario sarà analizzata in un modello di rischi proporzionali di Cox standard, ma altrimenti come descritto sopra.

Ove applicabile (ovvero nel caso in cui uno o più partecipanti siano deceduti durante il periodo di follow-up), verrà eseguita in aggiunta un'analisi degli eventi concorrenti (modello Fine-Gray).

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Con ​​un'incidenza prevista di "infezione acuta" del 20%, lo studio può mostrare una riduzione del 25% del rischio di infezione acuta nel gruppo di intervento rispetto al gruppo placebo includendo un totale di 1890 individui, 945 individui in ciascun gruppo .