Использование БЦЖ для защиты пожилых людей во время пандемии COVID-19

ВВЕДЕНИЕ Одним из наиболее известных последствий старения является снижение иммунной функции, так называемое «иммуностарение». Вакцинация является наиболее эффективным профилактическим вмешательством в отношении инфекционных заболеваний, но из-за старения иммунитета эффективность вакцин снижается с возрастом.

Из-за иммуносенесценции тяжелые инфекции чаще встречаются у пожилых людей. Не в последнюю очередь во время пандемии COVID-19 стало ясно, что пожилые люди особенно восприимчивы к тяжелой форме COVID-19. Крайне необходимы стратегии по укреплению иммунной системы пожилых людей.

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была разработана как детская вакцина против туберкулеза, но наша группа показала, что она может защитить от смерти от других инфекций, то есть обладает тем, что исследователи назвали неспецифическими эффектами (НЭС). В клинических исследованиях вакцинация БЦЖ ассоциировалась со снижением детской смертности, главным образом в результате снижения неонатального сепсиса и респираторных инфекций. В метаанализе, проведенном по заказу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), БЦЖ была связана со снижением детской смертности на 42% (95% ДИ: 24–55%).

NSE БЦЖ не ограничиваются детьми. Индонезийское исследование с участием 34 человек в возрасте 60-75 лет показало, что по сравнению с плацебо последовательная вакцинация БЦЖ в течение 3 месяцев снижает частоту острых инфекций верхних дыхательных путей на 80% (95% доверительный интервал (ДИ) = 22-95%). В совсем недавнем клиническом исследовании в Греции применение БЦЖ по сравнению с плацебо у пожилых людей при выписке из больницы было связано со значительным сокращением времени до первого заражения (р: 0,035). Частота новых инфекций составила 42,3% (99% ДИ 31,9 ± 53,4%) в группе плацебо и 25,0% (95% ДИ (16,4–36,16%) в группе БЦЖ; большая часть защиты была от инфекций дыхательных путей (отношение шансов 0,20; р: 0,001). Различий в частоте побочных эффектов между группами обнаружено не было. Эти данные показывают, что вакцинация БЦЖ безопасна и может защитить пожилых людей от инфекций.

Иммунологические исследования в настоящее время дали объяснение наблюдаемым NSE БЦЖ: БЦЖ индуцирует эпигенетическое и метаболическое перепрограммирование врожденных иммунных клеток, таких как миелоидные клетки и клетки натуральных киллеров, что приводит к повышенной антимикробной активности, процесс, называемый «тренированным иммунитетом».

В ходе пилотного исследования исследователи недавно изучили, может ли БЦЖ индуцировать врожденный иммунитет у пожилых людей старше 50 лет в Гвинее-Бисау. Через два месяца после вакцинации у реципиентов БЦЖ увеличилось высвобождение провоспалительных врожденных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и ФНО-α на неспецифические раздражители. Эти эффекты были более выражены среди тех, у кого был положительный тест Quantiferon на исходном уровне. Таким образом, вакцинация БЦЖ может индуцировать фенотип «тренированного иммунитета» у пожилых людей. включая лиц, ранее контактировавших с микобактериями туберкулеза.

В настоящее время многочисленные клинические испытания изучают влияние БЦЖ как профилактического средства на медицинских работников всех возрастов. Результаты этих испытаний пока недоступны, но экологический анализ показал, что страны с действующей программой вакцинации БЦЖ имеют более низкую смертность от COVID-19. Кроме того, в недавнем последующем исследовании трех когорт здоровых добровольцев, которые либо получали БЦЖ в течение последних пяти лет, либо нет, вакцинация БЦЖ была безопасной и не ассоциировалась с увеличением числа симптомов во время вспышки COVID-19 в Нидерландах. Фактически вакцинация БЦЖ была связана со снижением заболеваемости во время пандемии COVID-19 (скорректированное отношение шансов 0,58, P <0,05).

Исследователи предполагают, что вакцинация БЦЖ может укрепить иммунную систему пожилых людей и может (частично) защитить от заражения и/или серьезных заболеваний, вызванных инфекциями SARS-CoV-2 и другими инфекционными патогенами.

ЗАДАЧИ Основная цель: снизить риск острой инфекции у пожилых людей во время пандемии COVID-19. Второстепенные цели: снизить риск заражения пожилых людей SARS-CoV-2 во время пандемии COVID-19. Чтобы снизить риск возникновения у пожилых людей респираторных заболеваний во время пандемии COVID-19.

ГИПОТЕЗА Вакцинация пожилых людей БЦЖ снизит риск острой инфекции на 25% в течение 12 месяцев.

ПРОЕКТНАЯ ГРУППА Кристин Стабелл Бенн (доктор медицинских наук), Питер Оби (доктор медицинских наук), Энн Мари Розендаль Мэдсен (доктор медицины, аспирант), Метте Блиддал (доктор философии), Себастьян Нильсен (магистр наук, статистик) и Фредерик Шальц-Бухгольц (доктор медицинских наук, PhD), все из Университета Южной Дании. Лене Аннетт Норберг (доктор медицинских наук) и Анн Грете Пилгард из муниципалитета Оденсе. Михай Нетеа (MD, DMSc), Медицинский центр Радбауд, Неймеген, Нидерланды. Тайра Гроув Краузе (доктор медицинских наук), Statens Serum Institut.

МЕТОДЫ Дизайн исследования и последующее наблюдение. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Участники будут наблюдаться в течение 12 месяцев после рандомизации в отношении болезни, медицинских контактов, использования антибиотиков, госпитализации и смерти. Последующие действия будут осуществляться как посредством самоотчетов, так и через датские национальные реестры. Информация о госпитализации по поводу инфекций и других заболеваний будет получена через Национальный реестр пациентов Дании, а информация об использовании антибиотиков — из Датского регистра рецептов. История прививок будет получена из Датского реестра прививок в Statens Serum Institut. Кроме того, данные о тестировании на SARS-CoV-2 и результаты будут получены через местное отделение клинической микробиологии.

Поскольку исследуемый лекарственный препарат (ИМП), вакцина БЦЖ, используется в этом исследовании по другому показанию, чем то, для которого он был одобрен, это классифицируется как исследование фазы III.

Участники будут рандомизированы 1:1 для получения внутрикожной вакцины БЦЖ или плацебо. Участники, рандомизированные в активную группу, получат вакцину БЦЖ (BCG-Дания, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). С вакцинами БЦЖ будут обращаться в полном соответствии с требованиями сводки характеристик продукта (SPC). Плацебо будет представлять собой 0,1 мл стерильного 0,9 % NaCl, имеющего такой же цвет, как ресуспендированная вакцина БЦЖ.

Все участники получат одну инъекцию при включении. Дальнейшее лечение участников исследования проводиться не будет. БЦЖ будет вводиться в плечо, внутрикожно, 0,1 мл суспензионной вакцины. Плацебо будет вводиться в плечо внутрикожно, 0,1 мл стерильного 0,9% раствора NaCl.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование будет представлено на информационных встречах и в соответствующих средствах массовой информации, местных газетах, на домашних страницах и в информационных бюллетенях общественных организаций.

Граждане, желающие принять участие, получат письменную информацию и будут приглашены на собеседование.

День включения (день 0) Врачи-исследователи, обученные надлежащей клинической практике и проведению внутрикожных вакцин, будут нести ответственность за включение участников исследования. Информированное согласие будет получено от всех участников. Справочная информация об участниках будет собираться в электронной системе регистрации случаев (REDCap). Будет взят образец крови объемом 5 мл для последующего тестирования на антитела к SARS-CoV-2.

Рандомизация и ослепление Исследование будет индивидуально рандомизированным и плацебо-контролируемым. Рандомизация будет проводиться с использованием инструмента REDCap со стратификацией по полу и возрастным группам (65-74/75+ лет) в случайно выбранных размерах блоков 4 и 6.

Участник будет слеп к лечению.

День включения до окончания испытания Короткий электронный вопросник о состоянии здоровья, симптомах и возможных побочных эффектах будет рассылаться участникам раз в две недели.

Окончание испытания Участников просят заполнить окончательную анкету. Будет взят образец крови объемом 5 мл для последующего тестирования на антитела к SARS-CoV-2.

Окончание испытания определяется в зависимости от того, что наступит раньше: последняя регистрация участников в онлайн-сборе данных или 365 дней. По окончании исследования все участники получают электронное письмо с информацией о вмешательстве, которое они получили (БЦЖ/плацебо).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Первичная конечная точка «острая инфекция» будет проанализирована как повторяющееся время до события с использованием модели регрессии пропорциональных рисков Андерсена-Гилла Кокса со временем с момента включения в качестве базовой временной шкалы. Анализы будут проводиться с разбивкой по блочным переменным рандомизации по полу и возрастной группе.

Вторичная конечная точка, о которой сообщают сами пациенты, будет анализироваться так же, как и первичная конечная точка. Другой вторичный исход, подтвержденный инфекцией SARS-CoV-2, будет проанализирован в стандартной модели пропорциональных рисков Кокса, но в остальном, как описано выше.

Когда это применимо (т. е. в случае смерти одного или нескольких участников в течение периода наблюдения), дополнительно будет выполняться анализ конкурирующих событий (модель Fine-Gray).

РАСЧЕТ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ При ожидаемой частоте «острой инфекции» в 20 % исследование может показать снижение риска острой инфекции на 25 % в группе вмешательства по сравнению с группой плацебо за счет включения в общей сложности 1890 человек, по 945 человек в каждой группе. .