Utiliser le BCG pour protéger les personnes âgées pendant la pandémie de COVID-19

INTRODUCTION L'une des conséquences les plus reconnues du vieillissement est le déclin de la fonction immunitaire, appelé « immunosénescence ». La vaccination est l'intervention prophylactique la plus efficace contre les maladies infectieuses, mais en raison de l'immunosénescence, l'efficacité des vaccins diminue avec l'âge.

En raison de l'immunosénescence, les infections graves sont plus fréquentes chez les personnes âgées. Notamment pendant la pandémie de COVID-19, il est devenu clair que les personnes âgées sont particulièrement sensibles au COVID-19 sévère. Des stratégies visant à renforcer le système immunitaire des personnes âgées s'imposent de toute urgence.

Le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été développé comme vaccin infantile contre la tuberculose, mais notre groupe a montré qu'il peut protéger contre la mort par d'autres infections, c'est-à-dire qu'il a ce que les chercheurs ont appelé des effets non spécifiques (NSE). Dans les études cliniques, la vaccination par le BCG a été associée à une diminution de la mortalité infantile, principalement en raison d'une réduction de la septicémie néonatale et des infections respiratoires. Dans une méta-analyse commandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le BCG a été associé à une réduction de 42 % (IC à 95 % : 24-55 %) de la mortalité infantile.

Les NSE du BCG ne se limitent pas aux enfants. Un essai indonésien portant sur 34 sujets âgés de 60 à 75 ans a rapporté que, par rapport au placebo, une vaccination consécutive par le BCG pendant 3 mois réduisait l'incidence des infections aiguës des voies respiratoires supérieures de 80 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % = 22-95 %). Dans un essai clinique très récent en Grèce, le BCG par rapport au placebo chez les personnes âgées à la sortie de l'hôpital a été associé à une diminution significative du délai avant la première infection (p : 0,035). L'incidence des nouvelles infections était de 42,3 % (IC à 99 % 31,9 53,4 %) dans le groupe placebo et de 25,0 % (IC à 95 % (16,4-36,16 %) dans le groupe BCG ; la plupart de la protection était contre les infections des voies respiratoires (odds ratio 0,20 ; p : 0,001). Aucune différence dans la fréquence des effets indésirables n'a été trouvée entre les groupes. Ces données montrent que la vaccination par le BCG est sûre et peut protéger les personnes âgées contre les infections.

Des études immunologiques ont maintenant fourni une explication aux NSE observées du BCG : le BCG induit une reprogrammation épigénétique et métabolique des cellules immunitaires innées telles que les cellules myéloïdes et les cellules Natural Killer, conduisant à une activité antimicrobienne accrue, un processus appelé « immunité entraînée ».

Dans une étude pilote, les chercheurs ont récemment cherché à savoir si le BCG pouvait induire un entraînement immunitaire inné chez les personnes âgées de plus de 50 ans en Guinée-Bissau. Deux mois après la vaccination, les receveurs de BCG avaient une libération accrue des cytokines innées pro-inflammatoires interleukine (IL)-1β, IL-6 et TNF-α à des stimuli non spécifiques. Ces effets étaient plus prononcés chez ceux dont le test Quantiferon était positif au départ. Ainsi, la vaccination par le BCG peut induire un phénotype « d'immunité entraînée » chez les personnes âgées. y compris les personnes précédemment exposées à Mycobacterium tuberculosis.

Actuellement, de nombreux essais cliniques étudient l'effet du BCG en tant que traitement prophylactique pour les travailleurs de la santé de tous âges. Aucun résultat de ces essais n'est encore disponible, mais des analyses écologiques ont suggéré que les pays dotés d'un programme de vaccination BCG fonctionnel ont une mortalité COVID-19 plus faible. En outre, dans une étude de suivi très récente de trois cohortes de volontaires sains qui ont reçu ou non le BCG au cours des cinq dernières années, la vaccination par le BCG était sûre et non associée à une incidence accrue des symptômes lors de l'épidémie de COVID-19 aux Pays-Bas. En fait, la vaccination par le BCG a été associée à une diminution de l'incidence de la maladie pendant la pandémie de COVID-19 (rapport de cotes ajusté 0,58, P < 0,05).

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la vaccination par le BCG peut renforcer le système immunitaire des personnes âgées et peut (partiellement) protéger contre l'infection et/ou la morbidité sévère due aux infections par le SRAS-CoV-2 et d'autres agents pathogènes infectieux.

OBJECTIFS Objectif principal : Réduire le risque d'infection aiguë des personnes âgées pendant la pandémie de COVID-19. Objectifs secondaires : réduire le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 des personnes âgées pendant la pandémie de COVID-19. Réduire le risque de maladie respiratoire autodéclarée des personnes âgées pendant la pandémie de COVID-19.

HYPOTHÈSE La vaccination des seniors par le BCG réduira le risque d'infection aiguë de 25% sur une période de 12 mois.

GROUPE DE PROJET Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, doctorante), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statisticien) et Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), tous de l'Université du Danemark du Sud. Lene Annette Norberg (MD, PhD) et Anne Grete Pilgaard de la municipalité d'Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Center, Nimègue, Pays-Bas. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

MÉTHODES Conception et suivi de l'étude Un essai clinique randomisé contrôlé par placebo. Les participants seront suivis pendant 12 mois après la randomisation en ce qui concerne la maladie, les contacts médicaux, l'utilisation d'antibiotiques, l'hospitalisation et le décès. Le suivi aura lieu à la fois par l'auto-déclaration et par les registres nationaux danois. Les informations sur les hospitalisations pour infections et autres conditions médicales seront obtenues via le registre national des patients du Danemark et les informations sur l'utilisation d'antibiotiques auprès du registre danois des ordonnances. Les antécédents de vaccination seront acquis auprès du registre danois des vaccinations du Statens Serum Institut. De plus, les données sur les tests de dépistage du SRAS-CoV-2 et les résultats seront obtenus via le service local de microbiologie clinique.

Le médicament expérimental (IMP), le vaccin BCG, étant utilisé dans cette étude dans une autre indication que celle pour laquelle il a été approuvé, il s'agit d'une étude de phase III.

Les participants seront randomisés 1:1 pour recevoir un vaccin BCG intradermique ou un placebo. Les participants randomisés dans le bras actif recevront un vaccin BCG (BCG-Danemark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). Les vaccins BCG seront manipulés en totale conformité avec les exigences du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). Le placebo sera 0,1 ml de NaCl stérile à 0,9 %, qui a une couleur similaire à celle du vaccin BCG remis en suspension.

Tous les participants recevront une injection à l'inclusion. Aucun autre traitement des participants à l'étude n'aura lieu. Le BCG sera administré dans la partie supérieure du bras, par voie intradermique, 0,1 ml du vaccin en suspension. Le placebo sera administré dans la partie supérieure du bras, par voie intradermique, 0,1 ml de solution stérile de NaCl à 0,9 %.

PROCÉDURES DE L'ÉTUDE L'essai sera présenté lors de réunions d'information et dans les médias pertinents, les journaux locaux, les pages d'accueil et les bulletins des maisons d'activités.

Les citoyens souhaitant participer recevront des informations écrites et seront convoqués pour un entretien.

Jour d'inclusion (jour 0) Les médecins de l'étude, formés aux bonnes pratiques cliniques et à l'administration de vaccins intradermiques, seront responsables de l'inclusion des participants à l'étude. Un consentement éclairé sera obtenu de tous les participants. Les informations générales sur les participants seront collectées dans un système de formulaire de rapport de cas électronique (REDCap). Un échantillon de sang de 5 ml sera prélevé pour un test ultérieur des anticorps SARS-CoV-2.

Randomisation et mise en aveugle L'étude sera randomisée individuellement et contrôlée par placebo. La randomisation sera effectuée à l'aide de l'outil REDCap avec une stratification par sexe et par tranche d'âge (65-74/75+ ans) dans des tailles de bloc de 4 et 6 sélectionnées au hasard.

Le participant sera aveugle au traitement.

Du jour de l'inclusion jusqu'à la fin de l'essai Un court questionnaire électronique concernant la santé, les symptômes et les effets secondaires potentiels sera envoyé aux participants toutes les deux semaines.

Fin de l'essai Les participants sont invités à remplir un questionnaire final. Un échantillon de sang de 5 ml sera prélevé pour un test ultérieur des anticorps SARS-CoV-2.

La fin de l'essai est définie comme la date la plus tardive : la dernière inscription des derniers participants à la collecte de données en ligne, soit 365 jours. Lorsque l'étude est terminée, tous les participants reçoivent un e-mail avec des informations sur l'intervention qu'ils ont reçue (BCG/placebo).

ANALYSE STATISTIQUE Le paramètre primaire « infection aiguë » sera analysé comme un délai récurrent avant l'événement à l'aide d'un modèle de régression des risques proportionnels d'Andersen-Gill Cox avec le temps écoulé depuis l'inclusion comme échelle de temps sous-jacente. Les analyses seront effectuées stratifiées par les variables de randomisation par bloc sexe et groupe d'âge.

Le critère d'évaluation secondaire des maladies respiratoires autodéclarées sera analysé de la même manière que le critère d'évaluation principal. L'autre infection par le SRAS-CoV-2 vérifiée par résultat secondaire sera analysée dans un modèle de risques proportionnels standard de Cox, mais autrement comme décrit ci-dessus.

Le cas échéant (c'est-à-dire dans le cas où un ou plusieurs participants sont décédés au cours de la période de suivi), une analyse des événements concurrents sera effectuée en plus (modèle Fine-Gray).

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Avec une incidence attendue d'"infection aiguë" de 20 %, l'essai peut montrer une réduction de 25 % du risque d'infection aiguë dans le groupe d'intervention par rapport au groupe placebo en incluant un total de 1 890 individus, 945 individus dans chaque groupe. .