Použití BCG k ochraně seniorů během pandemie COVID-19

ÚVOD Jedním z nejuznávanějších důsledků stárnutí je pokles imunitních funkcí, tzv. „imunosenesence“. Očkování je nejúčinnějším profylaktickým zásahem u infekčních onemocnění, ale vlivem imunosenescence se účinnost vakcín s přibývajícím věkem snižuje.

V důsledku imunosenescence jsou těžké infekce častější u starších osob. V neposlední řadě během pandemie COVID-19 se ukázalo, že k závažnému onemocnění COVID-19 jsou zvláště náchylní starší lidé. Strategie na posílení imunitního systému seniorů jsou naléhavě opodstatněné.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) byl vyvinut jako dětská vakcína proti tuberkulóze, ale naše skupina ukázala, že může chránit před smrtí z jiných infekcí, tj. má to, co výzkumníci nazvali nespecifickými účinky (NSE). V klinických studiích byla BCG vakcinace spojena se sníženou dětskou úmrtností, zejména v důsledku snížení novorozenecké sepse a respiračních infekcí. V metaanalýze zadané Světovou zdravotnickou organizací (WHO) bylo BCG spojeno se 42% (95% CI: 24-55%) snížením dětské úmrtnosti.

NSE BCG nejsou omezeny na děti. Indonéská studie s 34 subjekty ve věku 60–75 let uvedla, že ve srovnání s placebem snížilo po sobě jdoucí očkování BCG po dobu 3 měsíců výskyt akutních infekcí horních cest dýchacích o 80 % (95% interval spolehlivosti (CI)=22–95 %). Ve velmi nedávné klinické studii v Řecku byl BCG vs. placebo u seniorů při propuštění z nemocnice spojen s významným zkrácením doby do první infekce (p: 0,035). Incidence nových infekcí byla 42,3 % (99 % CI 31,9 53,4 %) ve skupině s placebem a 25,0 % (95 % CI (16,4-36,16 %) ve skupině BCG; většina ochrany byla proti infekcím dýchacích cest (odds ratio 0,20; p: 0,001). Mezi skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl ve frekvenci nežádoucích účinků. Tyto údaje ukazují, že BCG očkování je bezpečné a může chránit starší osoby před infekcemi.

Imunologické studie nyní poskytly vysvětlení pro pozorované NSE BCG: BCG indukuje epigenetické a metabolické přeprogramování vrozených imunitních buněk, jako jsou myeloidní buňky a buňky Natural Killer, což vede ke zvýšené antimikrobiální aktivitě, což je proces nazývaný „trénovaná imunita“.

V pilotní studii výzkumníci nedávno zkoumali, zda BCG může vyvolat vrozený imunitní trénink u seniorů nad 50 let v Guineji-Bissau. Dva měsíce po vakcinaci měli příjemci BCG zvýšené uvolňování prozánětlivých vrozených cytokinů interleukin (IL)-1β, IL-6 a TNF-α na nespecifické stimuly. Tyto účinky byly výraznější u pacientů s pozitivním testem Quantiferon na začátku. Vakcinace BCG tak může u starších dospělých navodit fenotyp „trénované imunity“. včetně jedinců dříve exponovaných Mycobacterium tuberculosis.

V současné době četné klinické studie zkoumají účinek BCG jako profylaktické léčby pro zdravotnické pracovníky všech věkových kategorií. Zatím nejsou k dispozici žádné výsledky těchto studií, ale ekologické analýzy naznačují, že země s fungujícím programem BCG očkování mají nižší úmrtnost na COVID-19. Navíc ve velmi nedávné následné studii tří kohort zdravých dobrovolníků, kteří buď dostávali BCG v posledních pěti letech, nebo ne, bylo očkování BCG bezpečné a nebylo spojeno se zvýšeným výskytem příznaků během vypuknutí COVID-19 v Nizozemsku. Ve skutečnosti bylo očkování BCG spojeno s poklesem výskytu onemocnění během pandemie COVID-19 (upravený poměr šancí 0,58, P < 0,05).

Vyšetřovatelé předpokládají, že BCG očkování může posílit imunitní systém seniorů a může (částečně) chránit před nakažením a/nebo závažnou nemocností způsobenou infekcemi SARS-CoV-2 a dalšími infekčními patogeny.

CÍLE Primární cíl: Snížit riziko akutní infekce u seniorů během pandemie COVID-19. Sekundární cíle: Snížit riziko infekce SARS-CoV-2 u seniorů během pandemie COVID-19. Snížit riziko seniorů, kteří sami nahlásí respirační onemocnění během pandemie COVID-19.

HYPOTÉZA BCG vakcinace seniorů sníží riziko akutní infekce o 25 % po dobu 12 měsíců.

PROJEKTOVÁ SKUPINA Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, PhD student), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statistik) a Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), všichni z University of Southern Denmark. Lene Annette Norberg (MD, PhD) a Anne Grete Pilgaard z magistrátu města Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Radboud Medical Centre, Nijmegen, Nizozemsko. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

METODY Návrh studie a sledování Randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie. Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců po randomizaci s ohledem na nemoc, lékařské kontakty, užívání antibiotik, hospitalizaci a úmrtí. Sledování bude probíhat jak prostřednictvím vlastního hlášení, tak prostřednictvím dánských národních registrů. Informace o hospitalizacích pro infekce a další zdravotní stavy budou získány prostřednictvím dánského národního registru pacientů a informace o užívání antibiotik z dánského registru receptů. Historie vakcinace bude získána z dánského vakcinačního registru ve Statens Serum Institut. Dále budou data o testování na SARS-CoV-2 a výsledky získány prostřednictvím místního oddělení klinické mikrobiologie.

Vzhledem k tomu, že Investigational Medicinal Product (IMP), BCG vakcína, se v této studii používá v jiné indikaci, než pro kterou byla schválena, je tato studie klasifikována jako studie fáze III.

Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 k podání intradermální BCG vakcíny nebo placeba. Účastníci, kteří jsou randomizováni do aktivní větve, obdrží BCG vakcínu (BCG-Denmark, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). S BCG vakcínami bude zacházeno plně v souladu s požadavky Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Placebo bude 0,1 ml sterilního 0,9 % NaCl, který má podobnou barvu jako resuspendovaná BCG vakcína.

Všichni účastníci dostanou při zařazení jednu injekci. Žádné další zacházení s účastníky studie nebude probíhat. BCG bude aplikováno do horní části paže, intradermálně, 0,1 ml suspendované vakcíny. Placebo bude aplikováno do horní části paže, intradermálně, 0,1 ml sterilního 0,9% roztoku NaCl.

POSTUPY STUDIE Zkouška bude prezentována na informačních schůzkách a v příslušných médiích, místních novinách a na domovských stránkách a zpravodajích domů aktivit.

Občané, kteří se chtějí zúčastnit, obdrží písemné informace a budou objednáni k pohovoru.

Den zařazení (den 0) Za zařazení účastníků studie budou zodpovědní lékaři studie, kteří jsou vyškoleni ve správné klinické praxi a poskytování intradermálních vakcín. Od všech účastníků bude získán informovaný souhlas. Základní informace o účastnících budou shromažďovány v elektronickém systému formulářů pro hlášení případů (REDCap). Pro následné testování na protilátky proti SARS-CoV-2 bude odebrán vzorek krve o objemu 5 ml.

Randomizace a zaslepení Studie bude individuálně randomizovaná a kontrolovaná placebem. Randomizace bude provedena pomocí nástroje REDCap se stratifikací podle pohlaví a věkových skupin (65-74/75+ let) v náhodně vybraných velikostech bloků 4 a 6.

Účastník bude vůči léčbě zaslepen.

Den zařazení do konce studie Účastníkům bude jednou za dva týdny zasílán krátký elektronický dotazník týkající se zdraví, symptomů a potenciálních vedlejších účinků.

Konec zkoušky Účastníci jsou požádáni o vyplnění závěrečného dotazníku. Pro následné testování na protilátky proti SARS-CoV-2 bude odebrán vzorek krve o objemu 5 ml.

Konec zkušebního období je definován jako to, co nastane později: Poslední účastníci se naposledy zaregistrovali v online sběru dat nebo 365 dní. Po ukončení studie obdrží všichni účastníci e-mail s informacemi o intervenci, kterou obdrželi (BCG/placebo).

STATISTICKÁ ANALÝZA Primární cílový bod „akutní infekce“ bude analyzován jako opakující se čas do události pomocí Andersen-Gill Coxova regresního modelu proporcionálních rizik s časem od zařazení jako základním časovým měřítkem. Analýzy budou provedeny stratifikované podle blokových randomizačních proměnných pohlaví a věková skupina.

Sekundární cílový parametr, který si sami nahlásili respirační onemocnění, bude analyzován stejným způsobem jako primární cílový ukazatel. Další sekundární infekce SARS-CoV-2 ověřená sekundárním výsledkem bude analyzována ve standardním Coxově modelu proporcionálních rizik, ale jinak, jak je popsáno výše.

V případě potřeby (tj. v případě, že jeden nebo více účastníků zemřelo během období sledování), bude navíc provedena analýza konkurenčních událostí (model Fine-Gray).

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU S očekávaným výskytem „akutní infekce“ 20 % může studie prokázat 25% snížení rizika akutní infekce v intervenční skupině oproti skupině s placebem tím, že zahrnuje celkem 1890 jedinců, 945 jedinců v každé skupině .