在 COVID-19 大流行期间使用 BCG 保护老年人

引言 最公认的衰老后果之一是免疫功能下降，即所谓的“免疫衰老”。 接种疫苗是传染病最有效的预防干预措施，但由于免疫衰老，疫苗的功效会随着年龄的增长而降低。

由于免疫衰老，严重感染在老年人中更为常见。 尤其是在 COVID-19 大流行期间，很明显老年人特别容易感染严重的 COVID-19。 迫切需要加强老年人免疫系统的策略。

卡介苗 (BCG) 是作为一种针对儿童的结核病疫苗而开发的，但我们的小组已经证明它可以防止因其他感染而死亡，即它具有研究人员所说的非特异性效应 (NSE)。 在临床研究中，BCG 疫苗接种与儿童死亡率降低相关，主要是因为新生儿败血症和呼吸道感染减少。 在世界卫生组织 (WHO) 委托进行的一项荟萃​​分析中，BCG 与儿童死亡率降低 42%（95%CI：24-55%）有关。

BCG 的 NSE 不仅限于儿童。 一项针对 34 名 60-75 岁受试者的印度尼西亚试验报告称，与安慰剂相比，连续接种 BCG 3 个月可将急性上呼吸道感染的发生率降低 80%（95% 置信区间 (CI)=22-95%）。 在希腊最近的一项临床试验中，与安慰剂相比，老年人出院时使用 BCG 与首次感染时间显着缩短有关 (p: 0.035)。 新感染的发生率在安慰剂组为 42.3%（99% CI 31.9 53.4%），BCG 组为 25.0%（95% CI（16.4-36.16%）；大部分保护是针对呼吸道感染（比值比0.20；p：0.001）。 组间不良反应发生率没有差异。 这些数据表明接种卡介苗是安全的，可以保护老年人免受感染。

免疫学研究现已为观察到的 BCG NSE 提供了解释：BCG 诱导先天免疫细胞（例如骨髓细胞和自然杀伤细胞）的表观遗传和代谢重编程，从而导致抗菌活性增强，这一过程称为“训练免疫”。

在一项试点研究中，研究人员最近调查了 BCG 是否可以在几内亚比绍的 50 岁以上的老年人中诱导先天免疫训练。 接种疫苗两个月后，BCG 接受者增加了对非特异性刺激的促炎先天细胞因子白细胞介素 (IL)-1β、IL-6 和 TNF-α 的释放。 这些影响在基线时 Quantiferon 测试呈阳性的人群中更为明显。 因此，BCG 疫苗接种可以在老年人中诱导“训练有素的免疫力”表型。 包括以前接触过结核分枝杆菌的个体。

目前，许多临床试验正在研究卡介苗作为所有年龄段医护人员预防性治疗的效果。 目前尚无这些试验的结果，但生态分析表明，实施 BCG 疫苗接种计划的国家 COVID-19 死亡率较低。 此外，在最近对三组在过去五年中接受或未接受 BCG 的健康志愿者进行的后续研究中，BCG 疫苗接种是安全的，并且与荷兰 COVID-19 爆发期间症状发生率的增加无关。 事实上，BCG 疫苗接种与 COVID-19 大流行期间发病率的降低有关（调整后的比值比 0.58，P < 0.05）。

研究人员假设，BCG 疫苗接种可以增强老年人的免疫系统，并可以（部分）防止因感染 SARS-CoV-2 和其他传染性病原体而被感染和/或经历严重的发病率。

目标 主要目标：降低老年人在 COVID-19 大流行期间急性感染的风险。 次要目标：降低老年人在 COVID-19 大流行期间感染 SARS-CoV-2 的风险。 降低老年人在 COVID-19 大流行期间自我报告的呼吸道疾病风险。

假设 为老年人接种 BCG 疫苗可在 12 个月内将急性感染的风险降低 25%。

项目组 Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, PhD), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, statistician), and Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD)博士），均来自南丹麦大学。 来自欧登塞市的 Lene Annette Norberg（医学博士、博士）和 Anne Grete Pilgaard。 Mihai Netea（医学博士，医学博士），荷兰奈梅亨 Radboud 医疗中心。 Tyra Grove Krause（医学博士、博士），Statens Serum Institut。

方法 研究设计和随访 随机安慰剂对照临床试验。 参与者将在随机化后的 12 个月内就疾病、医疗接触、抗生素使用、住院和死亡情况进行跟踪。 后续行动将通过自我报告和丹麦国家登记册进行。 有关感染和其他医疗状况的住院信息将通过丹麦国家患者登记册获得，抗生素使用信息可从丹麦处方登记册获得。 疫苗接种历史将从 Statens Serum Institut 的丹麦疫苗接种登记处获得。 此外，有关 SARS-CoV-2 检测的数据和结果将通过当地临床微生物学部门获得。

由于试验性药品 (IMP)，即 BCG 疫苗，在本研究中用于不同于其已获批准适应症的另一个适应症，因此这被归类为 III 期研究。

参与者将按 1:1 随机分配接受皮内 BCG 疫苗或安慰剂。 随机分配到活动组的参与者将接种 BCG 疫苗（BCG-Denmark，AJ Vaccines，http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html）。 BCG 疫苗将完全按照产品特性摘要 (SPC) 的要求进行处理。 安慰剂为 0.1 毫升无菌 0.9% NaCl，其颜色与重悬的 BCG 疫苗相似。

所有参与者将在入组时接受一次注射。 不会对研究参与者进行进一步治疗。 BCG 将在上臂皮内注射 0.1 毫升的悬浮疫苗。 将在上臂皮内给予安慰剂 0.1 ml 无菌 0.9% NaCl 溶液。

研究程序 该试验将在信息会议和相关媒体、当地报纸以及活动机构的主页和时事通讯中进行介绍。

希望参加的公民将收到书面信息，并会被预约面谈。

入选日（第 0 天）接受过良好临床实践和提供皮内疫苗培训的研究医师将负责纳入研究参与者。 将获得所有参与者的知情同意。 参与者的背景信息将收集在电子病例报告表系统 (REDCap) 中。 将抽取 5 毫升血样用于后续 SARS-CoV-2 抗体检测。

随机化和盲法 该研究将单独随机化，并采用安慰剂对照。 将使用 REDCap 工具进行随机化，按性别和年龄组（65-74/75+ 岁）分层，随机选择块大小为 4 和 6。

参与者将对治疗视而不见。

纳入日至试验结束 将每两周向参与者发送一份关于健康、症状和潜在副作用的简短电子问卷。

试验结束要求参与者填写最终问卷。 将抽取 5 毫升血样用于后续 SARS-CoV-2 抗体检测。

试验结束定义为最迟发生的时间：在线数据收集中最后注册的最后一位参与者，或 365 天。 研究结束时，所有参与者都会收到一封电子邮件，其中包含有关他们接受的干预措施（BCG/安慰剂）的信息。

统计分析 主要终点“急性感染”将使用 Andersen-Gill Cox 比例风险回归模型作为复发时间-事件进行分析，自纳入以来的时间作为基础时间尺度。 分析将按块随机化变量性别和年龄组进行分层。

次要终点自我报告的呼吸系统疾病将以与主要终点相同的方式进行分析。 经验证的 SARS-CoV-2 感染的其他次要结果将在标准 Cox 比例风险模型中进行分析，但除此之外如上所述。

适用时（即如果一名或多名参与者在随访期间死亡），将另外进行竞争事件分析（Fine-Gray 模型）。

样本量计算 由于“急性感染”的预期发生率为 20%，该试验可显示干预组与安慰剂组相比急性感染风险降低 25%，总共包括 1890 人，每组 945 人.