Uso de BCG para proteger a las personas mayores durante la pandemia de COVID-19

INTRODUCCIÓN Una de las consecuencias más reconocidas del envejecimiento es la disminución de la función inmunológica, denominada "inmunosenescencia". La vacunación es la intervención profiláctica más eficaz para las enfermedades infecciosas, pero debido a la inmunosenescencia, la eficacia de las vacunas disminuye con el aumento de la edad.

Debido a la inmunosenescencia, las infecciones graves son más comunes en los ancianos. No menos importante durante la pandemia de COVID-19, ha quedado claro que las personas mayores son particularmente susceptibles a la COVID-19 grave. Las estrategias para fortalecer el sistema inmunológico de las personas mayores se justifican con urgencia.

El bacilo Calmette-Guérin (BCG) se desarrolló como una vacuna infantil contra la tuberculosis, pero nuestro grupo ha demostrado que puede proteger contra la muerte por otras infecciones, es decir, tiene lo que los investigadores han denominado efectos no específicos (NSE). En estudios clínicos, la vacunación con BCG se asoció con una disminución de la mortalidad infantil, principalmente como resultado de la reducción de la sepsis neonatal y las infecciones respiratorias. En un metanálisis encargado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la BCG se asoció con una reducción del 42 % (IC 95 %: 24-55 %) en la mortalidad infantil.

Los NSE de BCG no se limitan a los niños. Un ensayo de Indonesia con 34 sujetos de 60 a 75 años de edad informó que, en comparación con el placebo, la vacunación consecutiva con BCG durante 3 meses redujo la incidencia de infecciones agudas de las vías respiratorias superiores en un 80 % (intervalo de confianza (IC) del 95 % = 22-95 %). En un ensayo clínico muy reciente en Grecia, BCG frente a placebo en personas mayores al alta del hospital se asoció con una disminución significativa en el tiempo hasta la primera infección (p: 0,035). La incidencia de nuevas infecciones fue del 42,3 % (99 % IC 31,9 53,4 %) en el grupo de placebo y del 25,0 % (95 % IC (16,4-36,16 %) en el grupo de BCG; la mayor parte de la protección fue contra infecciones del tracto respiratorio (odds ratio 0,20; p: 0,001). No se encontraron diferencias en la frecuencia de los efectos adversos entre los grupos. Estos datos muestran que la vacuna BCG es segura y puede proteger a los ancianos contra infecciones.

Los estudios inmunológicos ahora han proporcionado una explicación para los NSE observados de BCG: BCG induce la reprogramación epigenética y metabólica de las células inmunitarias innatas, como las células mieloides y las células asesinas naturales, lo que lleva a una mayor actividad antimicrobiana, un proceso denominado "inmunidad entrenada".

En un estudio piloto, los investigadores investigaron recientemente si BCG podría inducir el entrenamiento inmunitario innato en personas mayores de 50 años en Guinea-Bissau. Dos meses después de la vacunación, los receptores de BCG habían aumentado la liberación de las citocinas innatas proinflamatorias interleucina (IL)-1β, IL-6 y TNF-α a estímulos no específicos. Estos efectos fueron más pronunciados entre aquellos con una prueba Quantiferon positiva al inicio del estudio. Por lo tanto, la vacunación con BCG puede inducir un fenotipo de "inmunidad entrenada" en adultos mayores. incluyendo individuos previamente expuestos a Mycobacterium tuberculosis.

Actualmente, numerosos ensayos clínicos están investigando el efecto de BCG como tratamiento profiláctico para trabajadores de la salud de todas las edades. Todavía no hay resultados disponibles de estos ensayos, pero los análisis ecológicos han sugerido que los países con un programa de vacunación BCG en funcionamiento tienen una menor mortalidad por COVID-19. Además, en un estudio de seguimiento muy reciente de tres cohortes de voluntarios sanos que recibieron BCG en los últimos cinco años o no, la vacuna BCG fue segura y no se asoció con una mayor incidencia de síntomas durante el brote de COVID-19 en los Países Bajos. De hecho, la vacunación con BCG se asoció con una disminución en la incidencia de la enfermedad durante la pandemia de COVID-19 (odds ratio ajustado 0,58, P < 0,05).

Los investigadores plantean la hipótesis de que la vacuna BCG puede fortalecer el sistema inmunitario de las personas mayores y puede proteger (parcialmente) contra la infección y/o la morbilidad grave debido a infecciones con SARS-CoV-2 y otros patógenos infecciosos.

OBJETIVOS Objetivo principal: Reducir el riesgo de infección aguda de las personas mayores durante la pandemia de COVID-19. Objetivos secundarios: Reducir el riesgo de infección por SARS-CoV-2 de las personas mayores durante la pandemia de COVID-19. Para reducir el riesgo de enfermedades respiratorias autoinformadas de las personas mayores durante la pandemia de COVID-19.

HIPÓTESIS La vacunación de personas mayores con BCG reducirá el riesgo de infección aguda en un 25% durante un período de 12 meses.

GRUPO DE PROYECTO Christine Stabell Benn (MD, DMSc), Peter Aaby (DMSc), Anne Marie Rosendahl Madsen (MD, estudiante de doctorado), Mette Bliddal (PhD), Sebastian Nielsen (MSc, estadístico) y Frederik Schaltz-Buchholzer (MD, PhD), todos de la Universidad del Sur de Dinamarca. Lene Annette Norberg (MD, PhD) y Anne Grete Pilgaard del Municipio de Odense. Mihai Netea (MD, DMSc), Centro Médico Radboud, Nijmegen, Países Bajos. Tyra Grove Krause (MD, PhD), Statens Serum Institut.

MÉTODOS Diseño y seguimiento del estudio Ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo. Los participantes serán seguidos durante 12 meses posteriores a la aleatorización con respecto a enfermedades, contactos médicos, uso de antibióticos, hospitalización y muerte. El seguimiento se realizará tanto a través de autoinformes como a través de los registros nacionales daneses. La información sobre hospitalizaciones por infecciones y otras condiciones médicas se obtendrá a través del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca y la información sobre el uso de antibióticos del Registro Danés de Recetas. El historial de vacunación se obtendrá del Registro de Vacunación de Dinamarca en Statens Serum Institut. Además, los datos sobre las pruebas de SARS-CoV-2 y los resultados se obtendrán a través del departamento local de microbiología clínica.

Dado que el producto medicinal en investigación (IMP), la vacuna BCG, se utiliza en este estudio en una indicación diferente a la que se aprobó, se clasifica como un estudio de fase III.

Los participantes serán aleatorizados 1:1 para recibir una vacuna BCG intradérmica o un placebo. Los participantes aleatorizados en el brazo activo recibirán una vacuna BCG (BCG-Dinamarca, AJ Vaccines, http://www.produktresume.dk/AppBuilder/login.html). Las vacunas BCG se manipularán en pleno cumplimiento de los requisitos del Resumen de las Características del Producto (SPC). El placebo será de 0,1 ml de NaCl estéril al 0,9 %, que tiene un color similar al de la vacuna BCG resuspendida.

Todos los participantes recibirán una inyección en el momento de la inclusión. No se llevará a cabo ningún otro tratamiento de los participantes del estudio. Se administrará BCG en la parte superior del brazo, por vía intradérmica, 0,1 ml de la vacuna suspendida. Se administrará placebo en la parte superior del brazo, por vía intradérmica, 0,1 ml de solución estéril de NaCl al 0,9 %.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO El ensayo se presentará en reuniones informativas y en medios relevantes, periódicos locales y páginas de inicio y boletines de las casas de actividades.

Los ciudadanos que deseen participar recibirán información por escrito y serán citados para una entrevista.

Día de inclusión (día 0) Los médicos del estudio, que están capacitados en buenas prácticas clínicas y en el suministro de vacunas intradérmicas, serán responsables de la inclusión de los participantes en el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado de todos los participantes. La información de antecedentes de los participantes se recopilará en un sistema de formulario de informe de caso electrónico (REDCap). Se extraerá una muestra de sangre de 5 ml para la posterior prueba de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Aleatorización y cegamiento El estudio será aleatorizado individualmente y controlado con placebo. La aleatorización se realizará utilizando la herramienta REDCap con estratificación por sexo y grupos de edad (65-74/75+ años de edad) en tamaños de bloques seleccionados al azar de 4 y 6.

El participante será cegado al tratamiento.

Día de inclusión hasta el final del ensayo Cada dos semanas se enviará a los participantes un breve cuestionario electrónico sobre la salud, los síntomas y los posibles efectos secundarios.

Fin del ensayo Se pide a los participantes que completen un cuestionario final. Se extraerá una muestra de sangre de 5 ml para la posterior prueba de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

El final de la prueba se define como lo que ocurra más tarde: el último registro de los últimos participantes en la recopilación de datos en línea, o 365 días. Cuando finaliza el estudio, todos los participantes reciben un correo electrónico con información sobre la intervención que han recibido (BCG/placebo).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El criterio principal de valoración "infección aguda" se analizará como un tiempo hasta el evento recurrente utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Andersen-Gill Cox con el tiempo desde la inclusión como escala de tiempo subyacente. Los análisis se realizarán estratificados por las variables de aleatorización por bloques, sexo y grupo de edad.

El criterio de valoración secundario enfermedad respiratoria autonotificada se analizará de la misma manera que el criterio de valoración principal. El otro resultado secundario de infección por SARS-CoV-2 verificado se analizará en un modelo estándar de riesgos proporcionales de Cox, pero por lo demás como se describe anteriormente.

Cuando corresponda (es decir, en el caso de que uno o más participantes hayan muerto durante el período de seguimiento), se realizará además un análisis de eventos competitivos (modelo Fine-Gray).

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Con una incidencia esperada de "infección aguda" del 20 %, el ensayo puede mostrar una reducción del 25 % en el riesgo de infección aguda en el grupo de intervención frente al grupo de placebo al incluir un total de 1890 personas, 945 personas en cada grupo .