転移性軟部肉腫における PD-1 および CTLA-4 阻害と組み合わせたカボザンチニブ

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された転移性または切除不能な軟部肉腫。
• CT スキャンで 10 mm 以上、胸部 X 線で 20 mm 以上、臨床検査でノギスで 10 mm 以上の少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で正確に測定できる病変として定義される測定可能な疾患。
• 1 つ以上の治療に抵抗性があり、2 つ以下の治療に抵抗性があり、最後の治療で進行している。 1 年以上前に完了したネオアジュバントまたはアジュバント療法は、これら 2 つの療法にはカウントされません。 肺胞軟部肉腫の個人は、少なくとも 1 つの化学療法に抵抗性がなくても登録できます。 不適切な治療法（ホルモン療法など）については、PI と話し合い、2 つの治療法に含めるかどうかを決定する必要があります。
• 18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1

• 以下に定義する正常な骨髄および臓器機能：

  • -好中球の絶対数が1,500 / mm3以上で、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし
  • 白血球数≧2,000/mm3
  • 輸血なしで血小板≧100,000/mm3
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -総ビリルビン≤1.5 x IULN（ギルバート病の被験者の場合、≤3.0 x IULN）
  • -AST（SGOT）、ALT（SGPT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3.0 x IULN; -文書化された骨転移を伴うALP ≤ 5.0 x IULN
  • 血清アルブミン≧2.8g/dl。
  • -血清クレアチニン≤1.5x IULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス≥40 mL / min MDRDによる
  • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)
  • -PT / INRまたはPTT <1.3 x IULN（抗凝固療法を受けていない場合、研究治療の最初の投与前7日以内）
• フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔≤500ミリ秒（試験治療の最初の投与前14日以内のECGによる）。
• 保存組織が利用できない場合、PD-L1発現を評価するための生検に適した病変
• AEが臨床的に有意でない、および/または支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下に回復します。
• 発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究治療の最後の投与後5か月間、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 . この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせなければなりません。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも7か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -IRBが承認した書面によるインフォームドコンセント文書（または、該当する場合は法的に権限を与えられた代理人のもの）を理解する能力と署名する意思がある.

除外基準:

• ASPSを除く転座性肉腫
• -カボザンチニブまたはPD-1阻害剤（例、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、PD-L1阻害剤（例、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ）、またはCTLA-4阻害剤（例、イピリムマブ）による治療歴。
• -他の悪性腫瘍の病歴 登録の少なくとも2年前にすべての治療が完了し、患者に病気の証拠がない悪性腫瘍を除く。 例外には、局所切除のみで治療された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、または子宮頸部の上皮内がん、または研究PIと議論された他の腫瘍が含まれます。
• -現在、他の治験薬を受け取っています。
• -既知の脳転移。 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。
• -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
• -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間。

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する現地のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -カボザンチニブ、ニボルマブ、イピリムマブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。
• 錠剤を飲み込めない。

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。

    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。

      • 6 か月以内に偶発的、サブセグメント PE または DVT と診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の初回投与前に少なくとも 1 週間抗凝固療法を受けている場合に許可されます。

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
    • -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
    • 注: 最初の投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。
  • -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（例、肺出血）の他の履歴。
  • -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
  • 主要な血管に浸潤または包囲する病変。

  • -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

    • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
    • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。
    • 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
• -活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患注：I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または不在で再発することが予想されない状態の被験者外部トリガーの登録が許可されています。
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または無作為化から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 注：吸入、鼻腔内、関節内、または局所ステロイドが許可されています。 アクティブな自己免疫疾患がない場合は、プレドニゾン相当の 10 mg/日を超える副腎代替ステロイドの用量が許可されます。 アレルギー状態のための全身性コルチコステロイドの一時的な短期使用（例： コントラストアレルギー）も許可されます。
• -全身治療を必要とする活動性感染症。 急性または慢性の B 型または C 型肝炎感染、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS) 関連疾患、または結核感染の既知の陽性検査
• -特発性肺線維症の病歴、組織化肺炎、薬物誘発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠
• 吸収不良症候群
• 血液透析または腹膜透析の要件
• -固形臓器または同種幹細胞移植の病歴。
• 大手術（例： 腹腔鏡下腎摘出術、胃腸外科による切除、または脳転移の生検） 研究治療の最初の投与前の2週間以内。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません。
• 妊娠中および/または授乳中。 出産の可能性のある女性は、研究登録から15日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 出産の可能性のある女性は、妊娠することができる閉経前の女性として定義されます (つまり、子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月間に月経の証拠があった女性)。 ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合、出産の可能性があると見なされます。
• -無作為化前の30日以内の弱毒生ワクチンの投与。