Cabozantinib combinado con inhibición de PD-1 y CTLA-4 en sarcoma de tejido blando metastásico

Criterios de inclusión:

• Sarcoma de tejidos blandos metastásico o irresecable confirmado histológica o citológicamente.
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm por radiografía de tórax, o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico.
• Refractario a al menos una y no más de dos líneas de terapia, con progresión a la última línea de terapia. La terapia neoadyuvante o adyuvante completada hace más de un año no cuenta para estas dos líneas de terapia. Las personas con sarcoma alveolar de partes blandas pueden inscribirse sin ser refractarios a al menos una línea de quimioterapia. Cualquier terapia inapropiada (es decir, terapias hormonales) debe discutirse con el PI para determinar si debe contarse para las dos líneas de terapia.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de glóbulos blancos ≥ 2.000/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x ILN con metástasis óseas documentadas
  • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5x IULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min por MDRD
  • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR o PTT < 1,3 x ILN (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, si no recibe ningún tratamiento anticoagulante)
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (por ECG dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Lesión susceptible de biopsia para evaluar la expresión de PD-L1 si no hay tejido de archivo disponible
• Recuperar al valor inicial o ≤ grado 1 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Sarcoma impulsado por translocación excepto ASPS
• Tratamiento previo con cabozantinib o un inhibidor de PD-1 (p. ej., cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), inhibidor de PD-L1 (p. ej., atezolizumab, avelumab, durvalumab) o inhibidor de CTLA-4 (p. ej., ipilimumab).
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trató solo con resección local o carcinoma in situ del cuello uterino u otros tumores discutidos con el IP del estudio.
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Metástasis cerebrales conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib, nivolumab, ipilimumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Incapacidad para tragar tabletas.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con anticoagulación durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
    • Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.
  • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
  • Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
  • Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

    • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    • Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
• Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada Nota: sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un activador externo pueden inscribirse.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización Nota: se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. alergia al contraste) también está permitido.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para infección de tuberculosis
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Síndrome de malabsorción
• Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
• Antecedentes de trasplante alogénico o de órgano sólido.
• Cirugía mayor (ej. nefrectomía laparoscópica, extirpación quirúrgica GI o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 15 días posteriores al ingreso al estudio. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.