Cabozantinibe combinado com inibição de PD-1 e CTLA-4 em sarcoma metastático de partes moles

Critério de inclusão:

• Sarcoma metastático ou irressecável de partes moles confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Refratário a pelo menos uma e não mais que duas linhas de terapia, com progressão na última linha de terapia. A terapia neoadjuvante ou adjuvante concluída há mais de um ano não conta para essas duas linhas de terapia. Indivíduos com sarcoma alveolar de partes moles podem se inscrever sem serem refratários a pelo menos uma linha de quimioterapia. Quaisquer terapias inadequadas (ou seja, terapias hormonais) devem ser discutidas com o PI para determinar se devem ser consideradas nas duas linhas de terapia.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
  • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2.000/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (para indivíduos com doença de Gilbert, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN com metástases ósseas documentadas
  • Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5x IULN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min por MDRD
  • Ração de proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR ou PTT < 1,3 x IULN (dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, se não estiver recebendo nenhuma terapia anticoagulante)
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (por ECG dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo).
• Lesão passível de biópsia para avaliação da expressão de PD-L1 se nenhum tecido de arquivo estiver disponível
• Recupere para a linha de base ou ≤ grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Os efeitos de cabozantinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a última dose do tratamento do estudo . Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Sarcoma causado por translocação, exceto ASPS
• Tratamento anterior com cabozantinib ou um inibidor de PD-1 (por exemplo, cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), inibidor de PD-L1 (por exemplo, atezolizumab, avelumab, durvalumab) ou inibidor de CTLA-4 (por exemplo, ipilimumab).
• Uma história de outras malignidades, com exceção das malignidades para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidência de doença. As exceções incluem carcinoma basocelular ou espinocelular da pele que foram tratados apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores discutidos com o PI do estudo.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Metástases cerebrais conhecidas. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a cabozantinibe, nivolumabe, ipilimumabe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Incapacidade de engolir comprimidos.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      • Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com anticoagulação por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.
    • Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
  • Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita Nota: indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um acionador externo têm permissão para se inscrever.
• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização Observação: esteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos. Doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa. Uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistêmicos para condições alérgicas (p. alergia ao contraste) também é permitida.
• Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C, conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou teste positivo conhecido para infecção por tuberculose
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax
• Síndrome de má absorção
• Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
• História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco.
• Grande cirurgia (por ex. nefrectomia laparoscópica, remoção de cirurgia GI ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 15 dias após a entrada no estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da randomização.