Kabozantynib w połączeniu z hamowaniem PD-1 i CTLA-4 w przerzutowym mięsaku tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie mięsak tkanek miękkich z przerzutami lub nieoperacyjny.
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej, jako ≥ 20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub ≥ 10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Oporny na co najmniej jedną i nie więcej niż dwie linie terapii, z progresją na ostatniej linii terapii. Terapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa zakończona ponad rok wcześniej nie wlicza się do tych dwóch linii leczenia. Osoby z mięsakiem części miękkich pęcherzyków płucnych mogą zostać zakwalifikowane bez oporności na co najmniej jedną linię chemioterapii. Wszelkie nieodpowiednie terapie (tj. terapie hormonalne) należy omówić z lekarzem prowadzącym w celu ustalenia, czy należy je zaliczyć do dwóch linii leczenia.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1500/mm3 bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba białych krwinek ≥ 2000/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 bez transfuzji
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN z udokumentowanymi przerzutami do kości
  • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x IULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min według MDRD
  • Białko/kreatynina w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR lub PTT < 1,3 x IULN (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, jeśli nie stosuje się żadnego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (na podstawie EKG w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
• Zmiana nadająca się do biopsji w celu oceny ekspresji PD-L1, jeśli nie jest dostępna archiwalna tkanka
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Wpływ kabozantynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji, abstynencji) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria wyłączenia:

• Mięsak spowodowany translokacją, z wyjątkiem ASPS
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub inhibitorem PD-1 (np. cemiplimab, niwolumab, pembrolizumab), inhibitorem PD-L1 (np. atezolizumab, awelumab, durwalumab) lub inhibitorem CTLA-4 (np. ipilimumab).
• Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, w przypadku których całe leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma objawów choroby. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego skóry, które leczono wyłącznie miejscową resekcją lub raka in situ szyjki macicy lub inne guzy omówione z badaczem.
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Znane przerzuty do mózgu. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu muszą zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) oraz małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do kabozantynibu, niwolumabu, ipilimumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Niemożność połknięcia tabletek.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

      • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni antykoagulacją przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
  • Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Każda czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna Uwaga: pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza mogą się rejestrować.
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji Uwaga: dozwolone są steroidy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe. Dawki steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Przejściowe, krótkotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na kontrast) jest również dozwolona.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na zakażenie gruźlicą
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej
• Zespół złego wchłaniania
• Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
• Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych.
• Poważna operacja (np. laparoskopowa nefrektomia, chirurgiczne usunięcie przewodu pokarmowego lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 15 dni od rozpoczęcia badania. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed randomizacją.