Cabozantinib in Kombination mit PD-1- und CTLA-4-Hemmung bei metastasierendem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Weichteilsarkom.
• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Refraktär gegenüber mindestens einer und nicht mehr als zwei Therapielinien, mit Progression bei der letzten Therapielinie. Eine vor mehr als einem Jahr abgeschlossene neoadjuvante oder adjuvante Therapie zählt nicht zu diesen beiden Therapielinien. Personen mit alveolärem Weichteilsarkom können sich anmelden, ohne auf mindestens eine Chemotherapielinie refraktär zu sein. Alle unangemessenen Therapien (z. B. Hormontherapien) sollten mit dem PI besprochen werden, um festzustellen, ob sie zu den beiden Therapielinien gezählt werden sollen.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor
  • Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 2.000/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN (bei Patienten mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min gemäß MDRD
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR oder PTT < 1,3 x IULN (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, wenn keine Antikoagulationstherapie erhalten wird)
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) ≤ 500 ms (durch EKG innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung).
• Läsion zugänglich für eine Biopsie zur Beurteilung der PD-L1-Expression, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• Die Wirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden . Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit diesem Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Translokations-gesteuertes Sarkom außer ASPS
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder einem PD-1-Inhibitor (z. B. Cemiplimab, Nivolumab, Pembrolizumab), PD-L1-Inhibitor (z. B. Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab) oder CTLA-4-Inhibitor (z. B. Ipilimumab).
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit aufweist. Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder andere Tumore, die mit dem Studien-PI besprochen wurden.
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Bekannte Hirnmetastasen. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem niedermolekularem Heparin (LMWH).
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib, Nivolumab, Ipilimumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit Antikoagulation behandelt wurden.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
    • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
  • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung Hinweis: Personen mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist Abwesenheit eines externen Triggers dürfen sich registrieren.
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind zulässig. Dosen von Nebennierenersatzsteroiden > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Vorübergehende kurzzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei allergischen Erkrankungen (z. Kontrastallergie) ist ebenfalls erlaubt.
• Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder bekannter positiver Test auf Tuberkulose-Infektion
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Malabsorptionssyndrom
• Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse
• Vorgeschichte einer soliden Organ- oder allogenen Stammzelltransplantation.
• Größere Operationen (z. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 15 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.